甲状腺癌的发病率占全身恶性肿瘤2%，近年来发病率趋于稳定[1]，95%病理类型为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），大多数DTC患者预后良好，10年生存率可达90.00%～95.00%，当分化型甲状腺癌发生骨转移，10年生存率仅为13%～21%[2]，而且大部分骨转移患者的生存质量降低。国内外有很多针对DTC骨转移的研究，但是有些研究病例数较少[3-5]，有些研究仅仅采用了风险比（hazard ratio，HR）作为研究终点[6]，有些仅仅研究了接受131I治疗的患者[7-9]。本研究回顾性分析我院1991年1月至2018年9月收治的108例DTC骨转移患者，探究其预后及影响因素，进一步为临床决策提供依据。
1 资料与方法 1.1 研究对象回顾性研究1991年1月—2018年9月在中国医学科学院肿瘤医院接受DTC骨转移治疗的108例患者。研究对象的纳入标准包括：原发灶病理结果为DTC；符合BM诊断标准；临床资料齐全。排除标准包括：原发灶病理证实非DTC或DTC合并未分化癌细胞；不符合骨转移标准的；临床资料不全。
DTC的诊断基于甲状腺切除术后病理或甲状腺癌病灶穿刺病理结果，包括乳头状癌、滤泡状癌及混合性癌。骨转移的诊断标准如下：1）病理结果诊断为骨转移（n = 57）；2）甲状腺全切后131I全身显像（131I whole-body scan, 131I-WBS）显示骨病灶131I摄取阳性，并且至少一项影像学检查（X线、CT或MRI）显示骨转移，同时伴有血清甲状腺球蛋白（serum thyroglobulin , Tg）水平升高（n = 29）；3）未行甲状腺全切或甲状腺全切后未行131I-WBS者，至少2项影像学检查（18FDG-PET/CT、X线、CT、MRI、骨扫描）结果为骨转移（n = 22），而无法用其它原因来解释。
1.2 治疗与随访所有患者均接受了针对DTC骨转移灶治疗，包括131I治疗和非131I治疗。非131I治疗方式包括手术、放疗、化疗、靶向治疗、动脉栓塞、153Sm-EDTMP、99Tcm-MDP以及粒子植入。107位患者接受了甲状腺全切，其中66例行全甲状腺切除术，41例行补充甲状腺全切术，只有1例未行131I治疗者未行甲状腺切除术。
共有79例患者接受131I治疗，治疗前均接受了甲状腺全切，所有患者在停用甲状腺激素和低碘饮食4周，血清TSH > 30 mIU/mL后，接受 131I治疗。患者口服131I单次剂量中位7.4 GBq（范围：3.7～7.4 GBq），治疗次数中位3次（范围：1～12次），治疗间隔时间中位为6个月（范围：5～12月）。口服131I 1周后行131I-WBS。131I治疗后6~8周常规检测甲状腺功能（T3、T4、FT3、FT4、TSH、Tg和TgAb）、肝肾功、血常规，必要时行颈部超声、X线、CT、MRI等影像学检查。中位随访时间为172.5月（范围25～371月）。
1.3 影响预后的因素我们的研究纳入的影响因素包括：确诊DTC时的年龄、确诊骨转移（bone metastases，BM）时的年龄、性别、病理类型、首发症状、骨转移灶个数、是否有其他远处转移（研究中有1例腋窝淋巴结转移的患者被归入远处转移组）、是否合并肺转移、是否发生临床骨相关事件（SREs）、治疗方式、是否有颈部淋巴结转移，是否有颈部复发，是否有第二原发癌，每个影响因素分类标准如下：
患者出现以下任一情况时诊断为该患者发生SREs[10]：病理性骨折；脊髓受压；为控制疼痛或预防即将发生的骨折而进行的放疗或手术；高钙血症 。
若患者在诊断DTC之前或同时发现骨转移，则归入首发症状为骨转移组。
从确诊BM至随访结束，若发现全身只有一处骨转移灶，则归为单一骨转移灶组。
淋巴结转移及第二原发癌的诊断均基于病理结果。若患者第一次行甲状腺切除术时发现了转移的淋巴结，则归为淋巴结转移组，若随访期间行颈部清扫发现的转移淋巴结归为颈部复发组。
1.4 统计学处理骨转移后总体生存率（overall survival , OS）定义为从诊断骨转移到患者死亡的时间，以月为单位。连续变量以中位数和范围表示。采用Kaplan Meier生存分析构建生存曲线，应用log-rank检验比较各组生存差异。将单因素分析中与较好的OS相关的预后因素纳入多变量分析中，以评估预后因素与OS的关系，以上通过构建Cox比例风险模型来实现。采用SPSS 26.0进行统计分析，检验水准α = 0.05。
2 结 果 2.1 一般临床资料特点入组的108例DTC骨转移患者由43名男性和65名女性组成，诊断为DTC时的中位年龄为55岁，诊断为骨转移时的中位年龄为58岁。107例患者接受了甲状腺全切（全甲状腺切除术n = 67，补充甲状腺全切n = 40），只有1例患者行靶向治疗与化疗未行甲状腺全切。58例患者发生了除骨以外其他器官转移，最常见的部位为肺（n = 52），其次为纵膈（n = 10），肝（n = 8），脑（n = 3），胸膜（n = 2），另外各有1例侵犯以下器官或组织：甲状旁腺、胰腺、食管、气管、喉、脾脏、腋下淋巴结。３例患者发生第二原发癌，分别为肺癌、膀胱癌、小阴唇腺鳞癌，这３例患者DTC骨转移的诊断均由手术或穿刺病理证实。
79例患者接受了131I治疗，其中29例患者只接受131I 治疗，50例患者接受联合治疗（131I + 非131I治疗方式），131I治疗中位累积剂量为20.35 GBq（范围：3.7～7.4 GBq），共有19例患者骨转移灶不摄碘。另有29例患者只接受了非131I治疗。由于非131I治疗组与联合治疗组患者接受了非131I治疗方式，各组患者接受非131I治疗方式见表1。
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表 1 非131I治疗组与联合治疗组使用非131I治疗方式的人数 Table 1 Number of patients treated with non-131I therapies in the non-131I treatment group and the combination treatment group |
survival及影响因素 79.6%（86/108）的患者发生结局事件，中位生存时间为70 m（95%CI 57.10～82.90 m），5年、10年、15年、20年总体生存率分别为54.4%、24.3%、9.8%、4.3%，见图1。
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图 1 108例的DTC骨转移患者的总体生存率 Figure 1 Overall survival in 108 DTC patients with bone metastasis |
单因素分析结果显示，骨转移灶个数、是否发生SREs、治疗方式、淋巴结转移情况与预后显著相关。相较于多发骨转移灶，单一骨转移的患者预后更好[86.0 m （95%CI 59.2～112.9 m） vs. 56.0 m （95%CI 46.2～65.8 m）；P = 0.012]。患者出现SREs预示着更差的预后[53.0 m （95%CI 35.8～70.3 m） vs. 76.0 m （95%CI 63.2～88.8 m）；P = 0.019]。患者发生颈部淋巴结转移，不论转移至单侧的还是双侧，中位生存期都较短。相较于没有颈部淋巴结转移的患者[90 m （95%CI 53.8～126.2 m）]，单侧颈部淋巴结转移中位生存期为55.0 m[（95%CI 35.1～74.9 m）；P = 0.004]，双侧颈部淋巴结转移中位生存期为50.0 m[（95%CI 31.2～68.8 m）；P = 0.003]。治疗方式也会影响患者的预后，接受联合治疗的患者预后最好[80.0 m （95%CI 65.8～94.2 m），P < 0.001]，其次为只接受 131I的患者[68.0 m （95%CI 46.2～89.8 m），P = 0.109]，只接受了非131I的治疗的患者预后最差[47.0 m （95%CI 16.8～77.2 m）]，见表2，不同治疗方式对DTC骨转移患者预后的影响见图2。
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表 2 108例DTC骨转移患者的临床特征及与预后的关系（单因素分析结果） Table 2 Clinical characteristics of 108 DTC patients with bone metastases and their relationship with prognosis (univariate analysis) |
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图 2 不同治疗方式对DTC骨转移患者OS的影响 Figure 2 Influence of treatment methods on OS of DTC patients with bone metastasis |
从多因素变量分析中发现，只有单一骨转移灶、SREs、治疗方式是独立预后因素，见表3。
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表 3 影响108例DTC骨转移患者的预后因素（多因素分析结果） Table 3 Prognostic factors affecting 108 DTC patients with bone metastasis (multivariate analysis) |
本研究分析了经过长期随访的108例的DTC骨转移患者的临床资料，探索了影响预后的因素，重点研究有关治疗方式对OS的影响的问题。
本研究中，研究总体的中位生存期为70 m（5.8年），略低于Wu等[9]研究的6.4年，可能是因为他们只把接受131I治疗的患者作为研究群体，而这部分患者往往预后较好。由于131 I发出β射线能量较高（0.61 MeV）[11]，并且131I治疗具有疗效好、不良反应少、并发症轻的优势，被广泛用于治疗DTC患者。我们的研究结果也显示，相较于接受非131I治疗，接受131I治疗或者131I治疗联合其他治疗的患者中位生存期明显更长，尤其是接受131I治疗联合其他治疗的患者，131I治疗联合其他治疗的患者中位生存期6.6年。2015年美国甲状腺协会（ATA）指南推荐使用131I治疗DTC骨转移患者，其他非131I治疗手段，不论局部治疗还是全身治疗，也应该考虑。先前也有多篇文章证实131I联合其他治疗手段（手术、动脉栓塞、骨水泥成形术、射频消融、抗骨吸收药物）有助于改善患者预后[4, 8, 9, 12-16]，降低DTC骨转移患者发生新SREs的机会[17]，缓解骨痛、增强骨稳定性[18]。
本研究结果也发现，131I进行治疗联合其他治疗手段，可以提高DTC骨转移患者的生存率。而近期一篇包含178例DTC-BM患者的研究结果显示[19]，骨转移灶摄碘阳性的患者，在131I联合多种病灶治疗下预后很好，甚至可以达到骨转移完全缓解（complete-BM-response, C-BM-R），文章将C-BM-R定义为：在131I-WBS上BM摄碘消失，在形态学检查中BM消失或病灶FDG摄取消失，未出现新的BM，并伴有未检测到的Tg （< 1 ng/mL，在L-甲状腺素治疗且没有Tg抗体的情况下）。结合临床经验来看，单一骨转移灶经过根治性手术，并在术后辅以131I等治疗手段，可以在临床上达到治愈效果，本研究中3位生存时间在20年以上的患者均符合上述情况。而在癌症终末期，仅用姑息治疗骨转移的患者往往预后很差。本研究未将非131I治疗手段区分为根治性治疗和姑息性治疗，这也会引起结果误差。
SREs的发生是威胁患者生命的重要因素，这与很多研究结果一致[6, 10, 17, 20]，如果患者出现如病理性骨折、脊髓受压等SREs的症状，可在无禁忌症的情况下进行手术治疗、放疗等。
患者在确诊DTC 的同时发现颈部淋巴结转移也是导致预后较差的因素，尽管这个结果与大多数先前作者的结论不同。一种可能的原因是，发生双侧颈部淋巴结转移患者中，部分已经达到T4期，而T4期预后较差[6]。另一种可能的原因是，我们评价淋巴结转移的标准是病理结果，而这与手术范围紧密相关，这会导致转移的淋巴结未能被及时发现，从而引起结果的误差。目前普遍认为淋巴结转移与局部高复发率相关[21-24]，并不是疾病特异性生存率的独立危险因素[25]。由于受到手术范围、诊断标准的限制，很难准确评估淋巴结转移与预后的关系。
对于分化型甲状腺癌骨转移的患者，本研究发现骨转移的诊断时间对预后没有影响。单因素分析显示，以骨转移为首发症状诊断为DTC患者生存率似乎略有提高，但差异没有统计学意义。虽然国内有研究[26]认为以骨转移为首发症状诊断为DTC患者的预后要优于甲状腺癌术后诊断为骨转移的DTC患者，但是此研究缺少首发症状组与随访发现BM组间临床特征的比较，比如首发症状组的良好预后可能是由于此组患者年龄更小、单一骨转移灶更多、更多患者采用联合治疗等因素导致的。国外不少研究[6, 12-14, 27]认为，如果BM与DTC同时确诊，那么患者预后更好，但这些研究均没有说明同时确诊的分组标准及依据。所以探讨骨转移的诊断时间对预后的影响仍需要更多、更严谨的证据。
当然本研究也有很多不足。由于临床数据缺失，没有办法比较短期疗效，比如骨痛缓解和Tg水平降低。另外预后指标仅仅采用了全因死亡率，并不能完全表现疾病对生存率的影响。
综上所述，对于DTC骨转移的患者，仅有单一骨转移，没有发生SREs以及采用131I治疗联合多种治疗手段与良好预后显著相关。
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