2. 山东省第一医科大学附属肿瘤医院PET中心，山东 济南 250000;
3. 山东省第一医科大学附属肿瘤医院腹部放疗一病区，山东 济南 250000
2. PET Center, Affiliated Cancer Hospital of Shandong First Medical University, Jinan 250000 China;
3. Department 1 of Abdominal Radiotherapy, Affiliated Cancer Hospital of Shandong First Medical University, Jinan 250000 China
胆管细胞癌（Cholangiocarcinoma,CC）是起源于胆管上皮的恶性肿瘤，发病率低，但在肝脏肿瘤中其发病率仅次于肝细胞肝癌。近年来，胆管细胞癌的发生率逐年上升[1-2],发病率在地区和人口方面存在很大差异，亚洲地区较西方国家发病率高，男性发病率较女性高，40岁之前发病少见[1]。按解剖部位可分为肝内胆管细胞癌（Intrahepatic CC,ICC）、肝外胆管细胞癌（Extrahepatic CC），肝外胆管细胞癌又分为肝门胆管细胞癌（Hilar CC）、远端胆管细胞癌（Distal CC）[1]。致病因素主要有原发性硬化性胆管炎、胆管结石、寄生虫感染等[3]。由于本病恶性程度高，发病隐匿，早期症状无明显特异性，导致大多数患者发现时已处于晚期。肿瘤标志物CA 19-9对胆管细胞癌的诊断有一定的价值，但其敏感性和特异性不高[4]，需要与影像学检查联合诊断。CT、MRI检查能够提供准确的解剖信息，较好的显示病灶形态及其对邻近组织的侵犯情况，随着科学技术的发展，PET/CT在肿瘤的早期诊断、分期、预后评估方面显示出其独特的优势。本研究回顾性分析2017年9月—2020年10月山东省第一医科大学附属肿瘤医院收治的44例行PET/CT检查的胆管细胞癌患者的临床资料，探讨18F-FDG PET/CT诊断胆管细胞癌的应用价值。
1 材料与方法 1.1 一般资料收集2017年9月—2020年10月山东省第一医科大学附属肿瘤医院收治的44例胆管细胞癌患者的临床资料：男27例，女17例；年龄范围为36～79岁，平均年龄为59岁。肝内型胆管细胞癌23例，肝门型胆管细胞癌21例；初诊患者36例，其中经手术或穿刺病理证实的30例，经影像学检查与肿瘤标志物联合确诊的6例；复发患者8例，其中术后复发6例，化疗后复发1例，放疗后复发1例；44例患者中29例存在区域淋巴结转移，14例存在远处转移，7例存在肝内转移。本研究通过山东省第一医科大学附属肿瘤医院医学伦理委员会审批，符合医学伦理学规定。
1.2 纳入标准和排除标准纳入标准：肝内型和肝门型胆管细胞癌；所有患者均行CT、MRI、PET/CT检查和肿瘤标志物CA 19-9检测；经手术或穿刺病理证实为胆管细胞癌或经影像学检查与肿瘤标志物联合确诊；经治疗后复发者；临床病理资料完善。排除标准：远端胆管细胞癌；病理学证实为其他类型的肝癌（混合型肝癌、肝细胞肝癌、其他原发肿瘤的肝脏转移癌等）；临床病例资料不完善。
1.3 检查方法常规CT检查：使用飞利浦 Brilliance 128 ICT扫描仪，扫描范围自膈顶至肝右叶下缘，容积扫描，探测器组合128×0.625，螺距0.6。
MRI检查：采用飞利浦Ingenia 3.0T MRI。T1WI扫描参数：回波时间(echo time,TE) = 同相位，重复时间(rePETition time，TR)180 ms，带宽31.25，矩阵288 × 192，激励次数1次，视野40 cm × 40 cm，层厚6 mm，层间隔2 mm，采用快速扰相梯度回波一次屏气扫描，时间16～20 s。T2WI扫描参数：TE 85 ms，TR 4 000 ms，回波链长度21，带宽50.00，矩阵320 × 224，激励次数2次，视野40 cm × 40 cm，层厚6 mm，层间隔2 mm，采用快速扰相梯度回波一次屏气加脂肪抑制序列进行扫描。
PET/CT检查：扫描设备为飞利浦 GEMINI TF 64-PET/CT设备，扫描参数为管电压120 kV，管电流50 mA，层厚5 mm，层间距5 mm。所有患者行PET/CT检查前控制血糖、禁食4～6 h，禁服含糖饮料，将合成的18F-FDG对患者进行静脉注射，注射剂量为0.125 mCi/kg；患者注射药物后平静休息50～60 min，排尿后进行全身扫描，扫描范围为颅顶至股骨上段，2 min/床位，全身平均扫描时间为12 min。PET及CT数据传至后处理工作站MEDEX 3.0，经图像融合重建。
1.4 质量控制由影像科及核医学科2位具有丰富工作经验的医师进行诊断，如意见不统一，则由上级医师诊断。
1.5 观察指标和评价标准观察指标：CT、MRI、PET/CT检查的影像学征象；患者的治疗方案；3种检查对胆管细胞癌原发灶、复发灶、区域淋巴结转移、远处转移（包括远处淋巴结转移及其他部位转移）、肝内转移的诊断敏感性。
评价标准：PET/CT检查发现与周围正常肝组织相比，18F-FDG摄取增加的病灶为原发灶；原发灶FDG摄取增加或经治疗后原发灶消失一段时间后，复查发现原瘤床区18F-FDG摄取增加，定义为复发[5-6]；参考第8版《美国癌症联合会肿瘤分期手册》肝内胆管细胞癌TNM分期，区域淋巴结主要包括膈下淋巴结、肝门淋巴结、肝胃韧带淋巴结、十二指肠周围淋巴结及胰周淋巴结[7-8]；影像学检查发现肿大淋巴结时，无论其大小，或在大约2个月内复查CT或MRI时淋巴结短径增加 > 20%时，视为淋巴结转移 [9-10]；第8版《美国癌症联合会肿瘤分期手册》肝内胆管细胞癌TNM分期中确切地提到M1期，即远处转移包括肺、骨、腹膜、胸膜转移，除区域淋巴结以外的淋巴结转移归为远处转移，即M1期；肝内转移瘤与恶性肿瘤原发灶的代谢方式相似，其放射性浓聚的方式与原发灶的病理类型、分化程度有关[11]；肿瘤标志物CA 19-9 > 39.8 U/L [9,12]。
1.6 治疗方法根据完整的相关检查，确定治疗方法。手术治疗者行肿瘤切除 + 淋巴结清扫。非手术治疗者行全身化疗、局部放疗、免疫治疗。
1.7 统计学分析采用SPSS 21.0软件进行数据统计分析，分类资料用例数和百分数（%）表示，组间比较用卡方检验，组间多重比较用卡方分割法，检验水准α = 0.05。
2 结 果 2.1 CT、MRI、PET/CT检查的影像学征象CT征象：平扫呈不均匀低密度灶，增强扫描动脉期肿瘤呈环形强化，门静脉期及延迟期呈持续性强化。MRI征象：T1WI呈不均匀性低信号，T2WI呈不均匀性高/稍高信号，DWI呈高信号，ADC低值，增强扫描肿瘤的强化方式同CT。PET/CT征象：断层图像、融合断层图像、最大密度投影图像，除4例无明显糖代谢异常增高外，其余40例均呈不同程度的糖代谢异常增高（图1）。
|
图 1 A.强化CT显示肝内低密度灶，呈延迟性环形强化；B.MRI显示肝内病灶呈环形强化；C.PET/CT显示肝内病灶FDG摄取呈环形异常放射性摄取增高 Figure 1 A. Enhanced CT shows low-density lesions in the liver with delayed circular enhancement; B. MRI shows circular enhancement in the intrahepatic lesions; C. PET/CT shows increased FDG uptake in intrahepatic lesions and abnormally high radioactivity in a circular pattern |
44例患者中，12例行手术切除 + 淋巴结清扫，15例行全身化疗，5例行局部放疗，4例行放疗 + 化疗联合治疗，3例行全身化疗 + 免疫治疗，5例放弃治疗。
2.3 3种检查对胆管细胞癌原发灶的诊断价值CT、MRI、PET/CT检查对初诊的36例患者肝内原发灶的诊断敏感性分别为94.4%(34/36)，94.4%(34/36)，88.8%(32/36)，经卡方检验，3种检查方法对胆管细胞癌原发灶的检测差异无统计学意义（χ2 = 1.023，P > 0.05）。见 表1。
|
表 1 3种检查对胆管细胞癌原发灶的诊断结果对照 Table 1 Comparison of diagnostic results of three examinations for primary lesions of cholangiocarcinoma |
CT、MRI、PET/CT检查对复发的8例患者复发灶的敏感性分别为12.5%(1/8)，25%(2/8)，100%(8/8) ，经卡方检验，3种检查方法对胆管细胞癌复发灶的检测敏感性差异有统计学意义（χ2 = 18.079，P < 0.001）；经卡方分割法，PET/CT检查的敏感性明显高于CT、MRI检查的敏感性，差异有统计学意义（ P < 0.05）；CT检查和MRI检查的敏感性差异无统计学意义（ P > 0.05）。见 表2。
|
|
表 2 3种检查对胆管细胞癌复发灶的诊断结果对照 Table 2 Comparison of diagnostic results of three examinations for recurrent lesions of cholangiocarcinoma |
CT、MRI、PET/CT检查诊断44例患者区域淋巴结转移的敏感性分别为47.7%（21/44）、65.9%（29/44）、63.6%（28/44），经卡方检验，3种检查方法对胆管细胞癌区域淋巴结转移的敏感性差异无统计学意义（χ2 = 3.573，P > 0.05）。见 表3。
|
|
表 3 3种检查对胆管细胞癌的区域淋巴结转移的诊断结果对照 Table 3 Comparison of diagnostic results of three examinations for regional lymph node metastasis of cholangiocarcinoma |
胆管细胞癌是继肝细胞肝癌后最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，由于本病的临床症状缺乏特异性，早期诊断困难，因此对具有高危致病风险的人群进行定期监测，可提高其早期诊断率。研究报道，手术切除是本病主要的治疗手段[1]，但术后预后差，3年存活率低。胆管细胞癌患者生化检查可发现CA 19-9、CA 50、CCRA、CEA指标升高,特别是CA 19-9显著升高对本病的鉴别诊断有较大帮助[4,12]。常规影像学检查（CT、MRI）已经广泛应用于本病的检查和诊断，随着影像技术的进步，PET/CT融合了PET的分子功能显像和CT的解剖显像，在肿瘤的早期诊断、分期、预后评估方面有其独特的优势[13-14]。
3.1 PET/CT对胆管细胞癌原发灶的诊断价值胆管细胞癌对18F-FDG具有高度亲和力[15]。有研究发现，肿块型肝内胆管细胞癌的PET/CT表现多为环形摄取增高[16]，这可能与肿瘤细胞的生物活性有关。肿瘤摄取FDG的机制主要与肿瘤细胞表面的葡萄糖转运体(glucose transporter, GLUT)相关，尤其是GLUT 1-5的表达。Roh等[17]研究发现，GLUT-1在胆管细胞癌中的阳性表达率非常高，可高达81.3%，而在肝细胞肝癌中的表达仅约4.5%。
但PET/CT在诊断胆管细胞癌中也会产生一定的假阳性和假阴性。炎性细胞存在与肿瘤细胞相似的糖代谢机制[18]。有报道硬化性胆管炎、炎性肉芽肿、肝脓肿、胆管腺瘤、内镜检查等都会导致18F-FDG摄取增高，从而产生假阳性[16]。研究发现[19]，胆管细胞癌中的粘液腺癌18F-FDG摄取不高，因为粘液不摄取葡萄糖，导致假阴性的发生。本研究中有4例无明显糖代谢增高，表明PET/CT在诊断胆管细胞癌原发灶方面无明显优势。
3.2 PET/CT在胆管细胞癌复发灶的诊断价值原发灶FDG摄取增加或经治疗原发灶消失一段时间后，复查发现原瘤床区18F-FDG摄取增加，可通过SUV的变化记录局部复发和转移灶的进展；术区的瘢痕组织、放化疗后的纤维化等仅靠CT检查一般无法判断是否为复发灶。PET/CT在这些方面的优势体现在反应肿瘤细胞的代谢变化，即代谢变化先于形态学变化。因此PET/CT对胆管细胞癌的复发灶有较高的诊断价值。
3.3 PET/CT对胆管细胞癌区域淋巴结转移的诊断价值研究表明，淋巴结是否发生转移是判断胆管细胞癌能否手术及预后评估的主要因素[20-21]。因此，术前准确评估淋巴结是否转移非常重要。CT、MRI诊断转移淋巴结主要通过观察淋巴结的形状和大小，易导致假阳性及假阴性，因此CT、MRI对胆管细胞癌淋巴结转移的诊断价值不大[22]。转移淋巴结可见18F-FDG高摄取，标准摄取值（standard uptake value, SUV）不受淋巴结大小的影响，诊断价值较大。本研究中PET/CT对胆管细胞癌区域淋巴结转移的敏感性比CT高，但不如MRI，与上述研究结果不一致，分析原因有：样本量少；入组病例有8例为治疗后，放化疗后可能会导致淋巴结代谢减低；可能与肿瘤的分化程度有关。
本研究不足之处，患者样本量较少，且为单中心研究，未来有待多样本、多中心的研究。
综上所述，PET/CT检查在肝脏胆管细胞癌复发灶方面具有较高的诊断价值，而3种检查方法在肝脏胆管细胞癌原发灶、区域淋巴结转移方面的诊断敏感性差异无统计学意义。因此，PET/CT在胆管细胞癌诊断与预后方面提供了更高的应用价值。
| [1] |
Khan AS, Dageforde LA. Cholangiocarcinoma[J]. Surg Clin North Am, 2019, 99(2): 315-335. DOI:10.1016/j.suc.2018.12.004 |
| [2] |
Saha SK, Zhu AX, Fuchs CS, et al. Forty-year trends in cholangiocarcinoma incidence in the U. S. : intrahepatic disease on the rise[J]. Oncologist, 2016, 21(5): 594-599. DOI:10.1634/theoncologist.2015-0446 |
| [3] |
Dyson JK, Beuers U, Jones DEJ, et al. Primary sclerosing cholangitis[J]. Lancet, 2018, 391(10139): 2547-2559. DOI:10.1016/S0140-6736(18)30300-3 |
| [4] |
高树全, 崔大鹏. MSCT联合肿瘤标志物检测对肝内肿块型胆管细胞癌的诊断价值[J]. 中华实用诊断与治疗杂志, 2018, 32(2): 166-168. Gao SQ, Cui DP. Diagnostic value of multi-slice CT combined with the detection of tumor markers to intrahepatic mass-forming type cholangiocarcinoma[J]. J Chin Pract Diagn Ther, 2018, 32(2): 166-168. DOI:10.13507/j.issn.1674-3474.2018.02.018 |
| [5] |
吴仪仪, 左长京. 18F-FDG PET/CT在诊断胆管细胞癌中的应用
[J]. 功能与分子医学影像学(电子版), 2015, 4(4): 815-817. Wu YY, Zuo CJ. Application of 18F-FDG PET / CT in the diagnosis of cholangiocarcinoma [J]. Funct Mol Med Imaging (Electron Ed), 2015, 4(4): 815-817. |
| [6] |
Kitajima K, Kita M, Suzuki K, et al. Prognostic significance of SUV max (maximum standardized uptake value) measured by [18F]FDG PET/CT in endometrial cancer
[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2012, 39(5): 840-845. DOI:10.1007/s00259-011-2057-9 |
| [7] |
施杰毅, 高强, 周俭, 等. 第8版AJCC肝内胆管癌TNM分期的解读与验证[J]. 外科理论与实践, 2018, 23(3): 221-226. Shi JY, Gao Q, Zhou J, et al. Interpretation and validation of 8th edition American joint commission on cancer TNM staging system for intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. J Surg Concepts Pract, 2018, 23(3): 221-226. DOI:10.16139/j.1007-9610.2018.03.009 |
| [8] |
Lee AJ, Chun YS. Intrahepatic cholangiocarcinoma: the AJCC/UICC 8th edition updates
[J]. Chin Clin Oncol, 2018, 7(5): 52. DOI:10.21037/cco.2018.07.03 |
| [9] |
顾方明, 汪珍光, 杨远, 等. 18氟-氟代脱氧葡萄糖PET-CT检查在肝内胆管癌分期中的临床价值
[J]. 中华消化外科杂志, 2019, 18(5): 499-505. Gu FM, Wang ZG, Yang Y, et al. Clinical value of Fluorine-18-fluorodeoxyglucose PET-CT examination in intrahepatic cholangiocarcinoma staging[J]. Chin J Dig Surg, 2019, 18(5): 499-505. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2019.05.017 |
| [10] |
Park TG, Yu YD, Park BJ, et al. Implication of lymph node metastasis detected on 18F-FDG PET/CT for surgical planning in patients with peripheral intrahepatic cholangiocarcinoma
[J]. Clin Nucl Med, 2014, 39(1): 1-7. DOI:10.1097/RLU.0b013e3182867b99 |
| [11] |
张占文, 吕清湖, 陈斐妮, 等. 18氟-脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层成像联合同机增强CT对结直肠癌肝转移的诊断价值
[J]. 中华胃肠外科杂志, 2015, 18(3): 238-242. Zhang ZW, Lyu QH, Chen FN, et al. Diagnostic value of 18F-fluorodexyglucose positron emission tomography combined with contrast enhanced computed tomography in colorectal cancer liver metastasis [J]. Chin J Gastrointest Surg, 2015, 18(3): 238-242. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0274.2015.03.009 |
| [12] |
王玉静. 血清肿瘤标志物联合检测对肝内胆管细胞癌的诊断价值[J]. 实用癌症杂志, 2019, 34(3): 415-416. Wang YJ. Diagnostic value of serum tumor markers for intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. Pract J Cancer, 2019, 34(3): 415-416. DOI:10.3969/j.issn.1001-5930.2019.03.018 |
| [13] |
周子东, 查悦明, 黄文山, 等. 18F-FDG PET-CT影像组学鉴别中低分化肝细胞癌和肝内胆管细胞癌
[J]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2019, 8(2): 154-158. Zhou ZD, Zha YM, Huang WS, et al. Differential diagnosis of moderately-or poorly-differentiated hepatocellular carcinoma from intrahepatic cholangiocarcinoma based on 18F-FDG PET-CT radiomics features [J]. Chin J Hepat Surg (Electron Ed), 2019, 8(2): 154-158. DOI:10.3877/cma.j.issn.2095-3232.2019.02.016 |
| [14] |
宋昱垚, 刘荣. 18F-FDG PET/CT在肝门部胆管癌诊治中的应用进展
[J]. 山东医药, 2017, 57(16): 111-113. Song YY, Liu R. Application progress of 18F-FDG PET/CT in diagnosis and treatment of hilar cholangiocarcinoma [J]. Shandong Med J, 2017, 57(16): 111-113. DOI:10.3969/j.issn.1002-266X.2017.16.038 |
| [15] |
潘中允, 屈婉莹, 周诚, 等. PET/CT诊断学[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2009: 596-598. Pan ZY, Qu WY, Zhou C, et al. Diagnostics of PET/CT[M]. Beijing: People’s Medical Publishing House, 2009: 596-598. |
| [16] |
Kim JY, Yun MJ, Lee WJ, et al. Usefulness of 18F-FDG PET in intrahepatic cholangiocarcinoma
[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2003, 30(11): 1467-1472. DOI:10.1007/s00259-003-1297-8 |
| [17] |
Roh MS, Jeong JS, kim YH, et al. Diagnostic utility of GLUT1 in the differential diagnosis of liver carcinomas[J]. Hepatogastroenterology, 2004, 51(59): 1315-1318. |
| [18] |
Wang ZG, Yu MM, Han Y, et al. Correlation of Glut-1 and Glut-3 expression with F-18 FDG uptake in pulmonary inflammatory lesions[J]. Medicine, 2016, 95(48): e5462. DOI:10.1097/MD.0000000000005462 |
| [19] |
Alkhawaldeh K, Faltten S, Biersack HJ, et al. The value of F-18 FDG PET in patients with primary sclerosing cholangitis and cholangiocarcinoma using visual and semiquantitative analysis[J]. Clin Nucl Med, 2011, 36(10): 879-883. DOI:10.1097/RLU.0b013e3182291a64 |
| [20] |
刘佩, 张菊, 梁蕊, 等. 影像组学在肝内胆管细胞癌的应用[J]. 磁共振成像, 2021, 12(3): 109-111,115. Liu P, Zhang J, Liang R, et al. The application of radiomics in intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. Chin J Magn Reson Imaging, 2021, 12(3): 109-111,115. DOI:10.12015/issn.1674-8034.2021.03.027 |
| [21] |
于磊, 刘伟, 尹朝晖, 等. 肝内胆管细胞癌淋巴结转移的CT表现[J]. 中国辐射卫生, 2016, 25(6): 755-757. Yu L, Liu W, Yin ZH, et al. CT findings of lymph node metastasis in intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. Chin J Radiol Health, 2016, 25(6): 755-757. DOI:10.13491/j.cnki.issn.1004-714X.2016.06.040 |
| [22] |
Lee SW, Kim HJ, Park JH, et al. Clinical usefulness of 18F-FDG PET-CT for patients with gallbladder cancer and cholangiocarcinoma[J]. J Gastroenterol, 2010, 45(5): 560-566. DOI:10.1007/s00535-009-0188-6 |