放射治疗技术作为乳腺癌的一种重要的治疗方式，目前已广泛应用于临床[1]。乳腺癌根治术后胸壁放疗（post-mastectomy radiation therapy，PMRT）因靶区呈弧型且厚度薄，毗邻肺、心脏、对侧乳腺等危及器官，给计划设计带来了难度。为了提高胸壁表面的剂量降低肿瘤局部复发风险[2]，需要在胸壁加Bolus补偿物才能提高胸壁表面的剂量，然而添加Bolus补偿物后，皮肤剂量显著增加，提高了放射性皮炎、溃疡等不良反应的发生率。考虑到添加Bolus带来的利弊问题，可采用不同厚度的Bolus[3]，或者在放疗疗程中途再加Bolus[4]。目前，结合Bolus厚度和使用次数两方面因素研究PMRT对皮肤剂量影响的报道较少。因此，有必要对Bolus的使用进行更加精细化的研究。本研究考虑Bolus厚度以及Bolus使用次数对PMRT皮肤剂量影响，以皮肤和靶区剂量学参数为依据，探讨最优的Bolus厚度和使用次数，并拟合出皮肤剂量与Bolus使用次数的关系式，为临床提供参考。
1 资料与方法 1.1 临床资料选取2020年6月—2020年12月在我院肿瘤科治疗的20例乳腺癌根治术后患者，左右乳各10例。在CT模拟定位机下增强扫描，CT扫描层厚3 mm，扫描范围为环状软骨到第2腰椎。
1.2 靶区和危及器官勾画勾画临床靶区[5]（clinical target volume，CTV），其中CTV包括锁骨上下淋巴引流区域、胸壁。CTV外放5 mm成为计划靶区（planning target volume, PTV）。靶区收到皮肤下2 m[6]。勾画心脏、脊髓、健侧乳腺、双侧肺组织等危及器官，并且勾画出靶区附近身体局部轮廓下2 mm为皮肤结构（skin structure）。
1.3 计划设计基于Eclipse v13.6计划系统和Varian Trilogy加速器，对每个患者制定3组逆向固定野调强计划（ff-IMRT），射线质均为6 MV X射线，射野中心位置相同，剂量计算均选择AAA算法，网格大小2.5 mm，剂量率统一为5 00 MU/min，60对多叶准直器（MLC）。处方剂量均为5 000 cGy/25 F。第一、二组计划分别使用1 cm和0.5 cm厚的Bolus作为组织补偿物；第三组计划不使用Bolus。第二、第三组计划为第一组计划复制到对应的新CT上重新进行剂量计算产生。依次更改使用Bolus计划放疗次数和不加Bolus计划放疗次数，再进行计划叠加，即可获得全疗程Bolus使用次数。如获得使用0.5 cm厚Bolus 15次的放疗计划，则是第二组计划（3 000 cGy/15 F）与第三组计划（2 000 cGy/10 F）叠加而来，其他同理。
1.4 计划评估根据剂量-体积直方图（dose-volume histogram，DVH）来评价靶区和皮肤结构的剂量学参数，靶区的剂量学参数为均匀性指数（homogeneity index，HI）、适形度指数（conformity index，CI）。HI定义[7]为式1）：
| $ {\rm{HI}}=({{D}}_{2}-{{D}}_{98})/{{D}}_{50 } $ | (1) |
式中，D2、D98、D50分别为包围靶区体积2%、98%、50%的最小剂量，HI值越接近0，表明靶区的均匀性越好。CI定义[7]为式2）：
| $ {\rm{CI}}=({{V}}_{{\rm{T,ref}}}/{{V}}_{{\rm{T}}})\times ({{V}}_{{\rm{T}},{\rm{ref}}}/{{V}}_{{\rm{ref}}}) $ | (2) |
式中，VT,ref为处方剂量所覆盖的靶区体积，VT为靶区体积，Vref为处方剂量所覆盖的总体积，CI值越接近于1，表明靶区的适形度越好。此外，评价皮肤结构最小剂量Dmin、平均剂量Dmean、最大剂量Dmax。
1.5 统计学分析所有数据采用SPSS 22.0软件进行统计处理，数据以均值 ± 标准差表示，采用Wilcoxon符号秩检验，检验水准α = 0.05。采用Origin 8.5.1软件制作图片。
2 结 果 2.1 剂量体积直方图如图1为1 cm厚Bolus皮肤与PTV的剂量体积直方图（dose-volume histogram，DVH），由图中可以看出，皮肤剂量随着Bolus使用次数增加而增加；PTV热点随着Bolus使用次数增加而减小，PTV低剂量体积减小。
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图 1 皮肤与PTV的剂量体积直方图 Figure 1 Dose-volume histograms of skin and planning target volume |
如图2为靶区HI、CI与Bolus使用次数（F）的关系图，从图中可以看出，0.5 cm和1 cm厚的Bolus均是随着Bolus使用次数增加，HI降低，均匀性变差，且1 cm厚Bolus计划的均匀性HI优于0.5 cm厚Bolus（P < 0.05）。从 CI与Bolus使用次数的关系图可以看出，随着Bolus使用次数增加，CI先增加后降低。使用0.5 cm厚的Bolus 20 F CI达到最大，使用1 cm厚的Bolus 15 F CI达到最大。使用5 F、10 F、15 F Bolus，2种厚度Bolus计划CI差异无统计学意义（P > 0.05），使用20或25 F Bolus，2种厚度Bolus计划CI结果为0.5 cm厚优于1 cm厚，差异有统计学意义（P < 0.05）。
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图 2 Bolus使用次数与靶区均匀性指数、适形度指数之间的关系 Figure 2 Relationship between bolus use frequency and homogeneity index and conformity index of the target volume |
不同Bolus厚度及使用次数下皮肤剂量Dmin、Dmean、Dmax如表1所示，由表看出，0.5 cm和1 cm厚Bolus均是随着Bolus使用次数的增加，皮肤Dmin、Dmean、Dmax均增加。Dmin结果只在Bolus使用25 F时1 cm低于0.5 cm差异有统计学意义（P < 0.05）；Dmean和Dmax结果在不同Bolus次数均是0.5 cm高于1 cm（P < 0.05）。由 表1可以由origin软件拟合出皮肤剂量Dm与Bolus使用次数的二项式关系式[8]，如式（3）所示。
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表 1 不同Bolus厚度及使用次数下皮肤剂量比较（cGy， |
| $ {{D_{\rm{m}}}}={{A}}\times {{F}}+B \times {{F}}^{2}+{{C}} $ | (3) |
式中，Dm为皮肤剂量，可取Dmin、Dmean、Dmax。F为Bolus使用次数。A、B、C分别为二项式拟合参数，见表2。
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表 2 皮肤剂量与Bolus厚度的二项式拟合参数 Table 2 Parameters of binomial fitting for skin dose and bolus thickness |
当皮肤受照剂量超过5 500 cGy时，出现皮肤溃疡比例为5%[9]，从皮肤剂量Dmax最小的角度考虑。由表2看出计算Dmax = A × F + B × F2 + C时B为正数，存在最小值，如图3所示为拟合曲线，当F = −A/2B时，Dmax取值最小。当Bolus厚度为0.5 cm时，F = 12.04时Dmax取值最小；当Bolus厚度为1 cm时，F = 15.7时Dmax取值最小，从图3中看出，使用0.5 cm Bolus靶区均匀性比使用1 cm Bolus均匀性差，但是适形度好于1 cm Bolus结果，所以考虑选取0.5 cm与1 cm厚Bolus混合使用。且由HI、CI与Bolus使用次数的关系图以及皮肤剂量与Bolus使用次数关系看出，Bolus次数约为15 F左右合适。
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图 3 皮肤剂量Dmax与Bolus使用次数二项式拟合 Figure 3 Binomial fitting for skin Dmax and bolus use frequency |
基于以上考虑，折中选取2种厚度Bolus皮肤Dmax取值最小时的F，取F = 14，姑且认为0.5 cm 厚Bolus F = 6，1 cm 厚Bolus F = 8。Bolus总的使用次数为14次（0.5 cm 6 F + 1 cm 8 F），满足上文推荐的约15 F左右。探索不同厚度Bolus混合使用的剂量学参数，即0.5 cm厚Bolus处方剂量1 200 cGy/6 F，1 cm厚Bolus处方剂量1 600 cGy/8 F，不加Bolus处方剂量2 200 cGy/11 F。表3所示为使用Bolus 0.5 cm 15次和使用Bolus 1 cm 15次与0.5 cm 6次加1 cm 8次靶区和危及器官剂量学结果对比。可以看出，皮肤Dmax和HI结果均是0.5 cm 15 F高于0.5 cm 6 F + 1 cm 8 F（P < 0.05），1 cm 15 F低于0.5 cm 6 F + 1 cm 8 F（P < 0.05）。CI结果为0.5 cm 6 F + 1 cm 8 F大于0.5 cm 15 F或1 cm 15 F，但差异无统计学意义（P > 0.05）。对侧乳腺 Dmean、双肺V5、心脏V30、V40差异均无统计学意义（P > 0.05）。0.5 cm 6 F + 1 cm 8 F的双肺V20、V30结果介于0.5 cm 15 F和1 cm 15 F之间。当然，不排除有其他更合适的混合使用组合。
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表 3 0.5 cm 15 F和1 cm 15 F与0.5 cm 6 F + 1 cm 8 F剂量学比较（
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浅表肿瘤放疗时补偿膜的临床效果一直是放疗研究者关心的问题[10-11]。目前，各机构临床中实际使用Bolus存在差别[12]。本研究以剂量学结果为依据，选择较为合适的Bolus厚度和使用次数。
近年来，国内对乳腺癌根治术后PMRT中Bolus使用的研究不多，早期，张武哲等[9]研究了Eclipse系统0.5 cm厚Bolus使用次数对靶区和危及器官的影响，得出的结论是使用15次Bolus既可达到治疗的目的；吴伟伟等[13]报道了在Pinnacle系统对12例乳腺癌根治术后切向野调强放疗中分别添加0.3、0.5、1 cm厚Bolus使用15次，得出的结论是Bolus厚度影响皮肤剂量和靶区低剂量体积，不会明显影响其他危及器官的受量。国外Wong等[14]比较了使用0.5 cm厚Bolus和无Bolus时皮肤下3 mm和5 mm组织的剂量，有无Bolus的5 mm深度皮肤Dmax差异无统计学意义（P = 0.4），有Bolus的皮肤3 mm深度Dmax比无Bolus高7% ± 2.5%。Hsu等[15]报道了不同材料不同厚度Bolus，以及不同入射角度下的皮肤剂量实验研究，Bolus材料影响皮肤剂量，且Bolus厚度越大，皮肤剂量越高。本研究既考虑了不同Bolus的厚度，又考虑了Bolus不同使用次数，且提供了一种可以混合使用Bolus的可能性。结果表明：Bolus使用次数增加，皮肤剂量增加，靶区低剂量体积降低。不同使用次数1 cm厚Bolus比0.5 cm厚Bolus靶区均匀性均更好（P < 0.05）。0.5 cm和1 cm厚Bolus 靶区适形度指数随着Bolus使用次数增加先增大后减小，在15 F附近最大。本研究使用0.5 cm厚Bolus皮肤Dmin、Dmean、Dmax均高于1 cm厚Bolus结果，这与吴伟伟等[13]报道不同，可能是因为本研究的PTV缩至皮下2 mm，而吴伟伟等[13]的报道胸壁PTV中Body内缩2 mm的空间定义为皮肤。张武哲等[9]研究仅讨论0.5 cm厚的Bolus使用次数，推荐15 F，这与本研究结论相似，无论0.5 cm还是1 cm厚Bolus考虑靶区和皮肤剂量学折中选取均是15 F左右较为合适。此外，本研究根据Bolus使用次数与皮肤Dmin、Dmean、Dmax剂量的关系，拟合出皮肤剂量D与Bolus使用次数F的关系式，该式能计算不同Bolus使用次数的皮肤剂量，给临床PMRT皮肤剂量预言提供了参考。根据0.5 cm和1 cm厚Bolus使用次数存在最小皮肤Dmax值，比较了不同厚度Bolus混合使用的剂量学参数，使用0.5 cm厚Bolus 6次外加使用1 cm 次8次（0.5 cm 6 F + 1 cm 8 F）皮肤剂量、靶区均匀性、危及器官双肺V20、V30结果介于0.5 cm 15 F和1 cm 15 F之间（P < 0.05），对侧乳腺 Dmean、双肺V5、心脏V30、V40差异均无统计学意义（P > 0.05）。综合靶区、危及器官和皮肤剂量要求考虑应选取0.5 cm 6 F + 1 cm 8 F。本研究也存在一定的局限性，如没有考虑其他Bolus混合使用的组合形式，不排除有其他更合适的Bolus混合使用组合，没有研究其他厚度的Bolus。
综上所述，在乳腺癌根治术后胸壁固定野调强放疗计划中，可以根据Bolus使用次数计算皮肤剂量；考虑靶区和皮肤剂量学因素，全程5 000 cGy/25 F可以混合使用Bolus（如0.5 cm Bolus 1 200 cGy/6 F + 1 cm Bolus 1 600 cGy/8 F + 无Bolus 2 200 cGy/11 F）比单独使用0.5 cm或1 cm Bolus更合适。
| [1] |
张文, 施林心, 刘亚洲, 等. 三维适形调强放疗在乳腺癌根治术中的应用[J]. 中国辐射卫生, 2019, 28(2): 190-193. Zhang W, Shi LX, Liu YZ, et al. Application of three-dimensional conformal intensity modulated radiation therapy in radical mastectomy[J]. Chin J Radiol Health, 2019, 28(2): 190-193. DOI:10.13491/j.issn.1004-714X.2019.02.021 |
| [2] |
Vu TT, Pignol JP, Rakovitch E, et al. Variability in radiation oncologists' opinion on the indication of a bolus in post-mastectomy radiotherapy: an international survey[J]. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2007, 19(2): 115-119. DOI:10.1016/j.clon.2006.10.004. |
| [3] |
刘婷婷, 刘锐锋, 欧阳水根, 等. 硅胶产生的空腔对乳腺癌根治术后调强放射治疗的剂量学影响[J]. 辐射研究与辐射工艺学报, 2020, 38(3): 39-45. Liu TT, Liu RF, Ouyang SG, et al. Dosimetric effects of bolus-generated air cavities in the breast on intensity-modulated radiation therapy after radical mastectomy[J]. J Radiat Res Radiat Process, 2020, 38(3): 39-45. DOI:10.11889/j.1000-3436.2020.rrj.38.030301 |
| [4] |
Andic F, Ors Y, Davutoglu R, et al. Evaluation of skin dose associated with different frequencies of bolus applications in post-mastectomy three-dimensional conformal radiotherapy[J]. J Exp Clin Cancer Res, 2009, 28: 41. DOI:10.1186/1756-9966-28-41 |
| [5] |
White J, Tai A, Arthur D, et al. Breast cancer atlas for radiation therapy planning: consensus definitions. 2018. Available from:https://www.rtog.org/LinkClick.aspx?fileticket=vzJFhPaBipE%3d&tabid=236.
|
| [6] |
Ma CC, Zhang WZ, Lu JY, et al. Dosimetric comparison and evaluation of three radiotherapy techniques for use after modified radical mastectomy for locally advanced left-sided breast cancer[J]. Sci Rep, 2015, 5: 12274. DOI:10.1038/srep12274 |
| [7] |
徐诗磊, 张九堂, 张俊俊, 等. 各向异性解析算法与先进外照射光子剂量算法在肺癌VMAT计划中的剂量学差异[J]. 中国医学物理学杂志, 2020, 37(6): 676-679. Xu SL, Zhang JT, Zhang JJ, et al. Dosimetric differences between Acuros external beam algorithm and anisotropy analysis algorithm in volumetric modulated arc therapy for lung cancer[J]. Chin J Med Phys, 2020, 37(6): 676-679. DOI:10.3969/j.issn.1005-202X.2020.06.004 |
| [8] |
Bahhous K, Zerfaoui M, El Khayati N. Dosimetric effect of Bolus frequency and its thickness in postmastectomy three-dimensional conformal radiotherapy on skin dose for superposition algorithm[J]. Iran J Med Phys, 2019, 16(6): 397-404. DOI:10.22038/ijmp.2018.33900.1426 |
| [9] |
张武哲, 陈志坚, 陈创珍. 左侧乳腺癌根治术后不同组织等效补偿膜放疗的效果分析[J]. 第三军医大学学报, 2014, 36(9): 976-978. Zhang WZ, Chen ZJ, Chen CZ. Analysis of the effect of radiotherapy with bolus of different tissues after radical mastectomy of left breast cancer[J]. J Third Mil Med Univ, 2014, 36(9): 976-978. DOI:10.16016/j.1000-5404.2014.09.009 |
| [10] |
Dahn HM, Boersma LJ, de Ruysscher D, et al. The use of bolus in postmastectomy radiation therapy for breast cancer: a systematic review[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2021, 163: 103391. DOI:10.1016/j.critrevonc.2021.103391 |
| [11] |
孔栋, 魏贤顶, 惠琳, 等. Bolus下空腔对各向异性分析算法计算精度影响[J]. 中国辐射卫生, 2021, 30(1): 94-98. Kong D, Wei XD, Hui L, et al. Effect of cavity under Bolus to shallow dose calculation precision of anisotropic analytical algorithm[J]. Chin J Radiol Health, 2021, 30(1): 94-98. DOI:10.13491/j.issn.1004-714X.2021.01.021 |
| [12] |
Tieu MT, Graham P, Browne L, et al. The effect of adjuvant postmastectomy radiotherapy bolus technique on local recurrence[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011, 81(3): e165-e171. DOI:10.1016/j.ijrobp.2011.01.002 |
| [13] |
吴伟伟, 张群贵, 吴修洪, 等. 乳腺癌术后不同厚度补偿膜调强放疗剂量学分析[J]. 医疗卫生装备, 2016, 37(9): 91-93,112. Wu WW, Zhang QG, Wu XH, et al. Dosimetric analysis of intensity-modulated radiotherapy in postoperative breast-cancer patients with different boluses[J]. Chin Med Equip J, 2016, 37(9): 91-93,112. DOI:10.7687/J.ISSN1003-8868.2016.09.091 |
| [14] |
Wong G, Lam E, Bosnic S, et al. Quantitative effect of bolus on skin dose in postmastectomy radiation therapy[J]. J Med Imaging Radiat Sci, 2020, 51(3): 462-469. DOI:10.1016/j.jmir.2020.06.006 |
| [15] |
Hsu SH, Roberson PL, Chen Y, et al. Assessment of skin dose for breast chest wall radiotherapy as a function of bolus material[J]. Phys Med Biol, 2008, 53(10): 2593-2606. DOI:10.1088/0031-9155/53/10/010 |