较高的结外受累是弥漫大B细胞淋巴瘤的特征之一，骨髓是常见的结外受累部位，一旦受累，淋巴瘤分期为Ⅳ期。随着 FDG正电子发射断层/计算机断层扫描（PET/CT）在淋巴瘤诊疗过程中的广泛应用，FDG PET/CT对骨髓受累的诊断价值越来越被重视。骨髓的局灶性FDG摄取增高目前已被公认为是骨髓受累的表现，但是弥漫性骨髓FDG摄取增高的临床意义一直存在争议，尚无统一定论。本研究旨在探索骨髓摄取FDG弥漫增高征象在初诊弥漫性大B细胞淋巴瘤的临床价值。
1 材料与方法本研究回顾性纳入2011年4月—2019年2月在我院PET/CT中心接受治疗前分期的114例初诊弥漫大B细胞淋巴瘤患者的图像，采集其预后相关的临床资料（初诊时年龄、性别、B症状、病理亚型、最终临床诊断骨髓是否受累、血红蛋白浓度、白细胞计数、乳酸脱氢酶含量、临床分期、国际预后指数（IPI）评分等），统计分析骨髓摄取FDG弥漫增高与相关性，探讨骨髓摄取FDG弥漫增高的临床价值。该研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。
1.1 患者纳入与排除标准纳入标准：符合下列3条者予以纳入研究。1）病理证实为DLBCL的住院患者；2）行18F-FDG PET/CT体部显像前未行化疗、放疗；3）PET/CT检查2周内进行BMB。
排除标准：符合以下任意一条者排除本研究。1）合并患有其他恶性肿瘤、肝硬化等严重疾病；2）仅行局部PET/CT显像者。
1.2 18F-FDG PET/CT 检查方法及图像分析18F-FDG 来自原子高科股份有限公司供应，由回旋加速器及自动合成系统生产，合成效率大于60%，放化纯大于95%。检查前患者空腹6 h以上，血糖水平在正常范围，按照5.18～7.4 MBq/kg静脉注射18F-FDG显像剂，注药后平卧平静避光休息40～60 min，排尿后进行数据采集，采用Siemens Biograph mCT 型PET/CT先行CT定位扫描（CT扫描条件：电压120 kV，自动管电流调制，螺距1.2，层厚3 mm，扫描时间20～30 s），扫描范围自颅底至股骨中段；患者保持体位不变，采集PET图像（选用3D模式，取5～7个床位，每个床位采集2 min）。应用CT扫描数据对PET图像进行衰减校正，图像重建采用迭代法，获得轴位、冠状位、矢状位图像，层厚3 mm。
所有图像由1位核医学主任医师与2位主治医师共同阅片分析。以PET/CT系统的提供的软件勾画病灶3D感兴趣区（Volume of interest，VOI）的勾画，得到VOI内最大标准化摄取值（Maximum standardized uptake value，SUVmax）。以骨髓SUVmax大于肝右叶实质SUVmax为骨髓摄取FDG增高的诊断标准，包括骨髓摄取FDG弥漫增高、局灶性增高及两者的混合这3种类型。骨髓内有一个或多个局限性FDG摄取增高称为骨髓摄取FDG局灶性增高，PET扫描区内的骨髓腔FDG摄取较均匀增高时称为骨髓摄取FDG弥漫性增高。其中，骨髓弥漫性摄取FDG增高或正常者勾画VOI的部位为第2腰椎的椎体，骨髓局灶性摄取FDG增高则直接勾画该病灶的VOI。根据骨髓和肝右叶实质SUVmax，计算骨髓/肝SUVmax比。
1.3 诊断标准及分组DLBCL临床分期采用Ann Arbor分期。
所有患者在髂后上嵴行骨髓穿刺活检。以PET/CT明确诊断骨髓受累（局灶性骨髓摄取FDG摄取增高灶）或/和BMB病理提示骨髓受累为DLBCL骨髓受累的最终临床诊断。
根据患者PET/CT骨髓表现分组：骨髓摄取FDG正常者为骨髓正常组；骨髓摄取FDG单纯弥漫性增高者为单纯弥漫组；单纯局灶性增高者为单纯局灶组；同一患者骨髓摄取FDG同时具有弥漫性增高和局灶性增高表现者为弥漫 + 局灶组；弥漫 + 局灶组和单纯弥漫组共同构成弥漫组。
1.4 数据分析以SPSS 20.0统计软件分析计算，符合正态分布的计量数据之间比较采用t检验及方差分析，不符合正态分布的计量数据之间比较采用Wilcoxon检验。计数数据、率（构成比）等之间比较采用Chi-square test（χ2）检验。检验水准α = 0.05。
2 结 果 2.1 基本情况114例初诊为DLBCL的患者，中位年龄68.5岁（19～88岁），一般情况见表1。正常组、单纯局灶组、单纯弥漫组、弥漫 + 局灶组的Ⅳ期比例分别为20/59例（33.9%）、12/12例（100%）、19/32例（59.4%）、11/11例（100%），χ2 = 29.594，P < 0.001。单纯弥漫组、弥漫+局灶组的Ⅳ期比例有统计学差异，P值0.019，2组均明显高于正常组（P < 0.05）。
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表 1 BCL患者的基本临床特征 Table 1 Basic clinical features of patients with diffuse large B-cell lymphoma |
骨髓正常组（51.8%）、单纯局灶组（10.5%）、单纯弥漫组（28.1%）、弥漫+局灶组（9.6%）最终临床诊断淋巴瘤骨髓受累的结果见表2。单纯弥漫组、弥漫 + 局灶组的骨髓受累阳性率比较，差异有统计学意义，（P < 0.001），2组均显著高于正常组，P < 0.05。
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表 2 各组中最终临床诊断为骨髓受累的构成比 Table 2 The proportion of patients with final clinical diagnosis of bone marrow involvement in each group |
骨髓正常组、单纯弥漫组、弥漫组（单纯弥漫组 + 弥漫+局灶组）、弥漫+局灶组的骨髓/肝SUVmax比值依次增高，0.8 ± 0.1、1.5 ± 0.7、3.1 ± 3.5、7.7 ± 4.2；骨髓正常组的骨髓/肝SUVmax比值显著低于其余3组，P < 0.001；弥漫+局灶组的骨髓/肝SUVmax比值明显高于单纯弥漫组，P = 0.001。
弥漫组中，最终临床诊断骨髓受累阳性组的骨髓/肝SUVmax比值中位数5.1（2.4，8.7）明显高于阴性组1.2（1.1，1.5），W值为383.0，P < 0.001。单纯弥漫组中，最终临床诊断骨髓受累阳性组的骨髓/肝SUVmax比值均值（2.6 ± 1.0）明显高于阴性组（1.3 ± 0.3），t = −2.858，P = 0.044。
2.3 单纯弥漫组与临床指标之间的交叉分析单纯弥漫组患者相对于骨髓正常组，更年轻、HGB水平更低，P值分别为0.001、0.025；Ⅳ期、B症状发生频率更高，P分别为0.019、0.014；2组性别比例、WBC计数、LDH升高比例无明显差异，如表3。
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表 3 单纯弥漫组与骨髓正常组的临床指标对比 Table 3 Comparison of clinical indicators between the only diffuse group and the normal bone marrow group |
单纯弥漫组中，最终临床诊断骨髓受累阳性组患者相较于阴性组患者，HGB水平（76.6 ± 9.6） g/dL更低，P < 0.001，患者B症状（100%）、LDH升高（100%）发生频率更高，P分别为0.015、0.043；且LDH升高倍数更高，P为0.002；Ⅳ期、IPI评分 > 2（100%）的发生频率，也倾向高于阴性组患者，P分别为0.064、0.052；2组性别比例、年龄、WBC计数无统计学差异，P分别为1.0、0.953、0.139、0.378，详见表4。
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表 4 单纯弥漫组中最终临床诊断骨髓受累阳性组与阴性组的临床指标对比 Table 4 Comparison of clinical indicators between the positive group and the negative group for the final clinical diagnosis of bone marrow involvement in the only diffuse group |
弥漫 + 局灶组11例，最终诊断均有骨髓受累，因此，所有病例均为骨髓受累阳性。
与单纯弥漫组的骨髓受累阳性组相比，弥漫 + 局灶组的HGB水平（103.6 ± 19.5） g/dL下降程度更轻（P为0.012）；2组的LDH均增高，增高率均为100%；其它临床指标，平均年龄（56 ± 18）岁、性别比例、WBC计数、B症状及IPI评分 > 2发生率等。2组之间无统计学差异，P > 0.05。
3 讨 论对于初诊DLBCL患者，骨髓的局灶性FDG摄取增高目前已被公认为是骨髓受累的表现[1-2]，而骨髓摄取FDG弥漫增高对确定DLBCL骨髓受累的诊断价值尚无定论[3]。
本研究的PET/CT骨髓正常组的患者最终临床诊断均没有淋巴瘤骨髓受累，这说明PET/CT骨髓正常的阴性预测价值极高，提示PET/CT骨髓正常的患者一定程度上可以免除进行侵入性的BMB检查，这验证了NCCN的DLBCL诊疗指南所指出的“如果PET/CT显像阴性可不需要骨穿”[2]。
既往研究发现，骨髓摄取FDG弥漫性增高可能是淋巴瘤累及骨髓[4-10]，也可能是其他恶性病因或者良性病因所致[11-14]。本研究对骨髓摄取FDG弥漫增高征象在初诊DLBCL的临床价值进行探索。本研究发现相比于PET/CT骨髓正常组，骨髓FDG摄取单纯弥漫增高的患者，更年轻、血红蛋白浓度HGB更低，这提示骨髓FDG摄取与反应性骨髓生成有关；有B症状的比例明显高于骨髓正常的患者，这与顾史洋[11]和Vale RHB[7]的研究结果一致，虽然这种关联的原因尚不清楚，但可能与肿瘤微环境中细胞因子的产生有关；而且患者临床分期为Ⅳ期的比例也更高，提示骨髓弥漫增高的患者分期更差，预后可能更差，这与Soydal C等[12]研究结果相符合。有的研究发现，骨髓FDG摄取单纯弥漫增高患者的ESR水平往往高于总体人群，怀疑骨髓FDG摄取单纯弥漫增高可能也与炎症有关[6，15]，本研究中2组患者WBC计数无明显差异，提示与感染无关，可能与非感染性炎症相关，有待于进一步探讨。
本研究发现单纯弥漫组中骨髓受累的患者，骨髓/肝SUVmax比值的均值显著高于未诊断骨髓受累的患者，这提示骨髓摄取FDG弥漫性增高可能与淋巴瘤细胞在骨髓弥漫性恶性浸润有关；且HGB水平更低，患者B症状发生频率更高，且LDH升高倍数更高，Ⅳ期、IPI评分 > 2的发生频率也倾向高于后者，可能提示骨髓摄取FDG弥漫性增高的患者中，一般状况较差者，骨髓受累的可能性更高，预后更差。另外，本研究中骨髓受累的患者，其LDH升高发生频率达100%，单纯弥漫组中骨髓受累的患者，其B症状发生频率也高达100%，提示骨髓摄取FDG单纯弥漫性增高的患者中，LDH正常或无B症状者基本可以排除骨髓受累的诊断。
总之，18F-FDG PET/CT可作为评价初诊DLBCL患者骨髓状态的可靠工具，PET/CT骨髓正常的阴性预测价值极高。我们证明了DLBCL初诊患者骨髓摄取FDG 弥漫增高与贫血或淋巴瘤浸润相关，与感染无关，是否与非感染性炎症相关有待进一步验证。DLBCL初诊患者中，骨髓摄取FDG 弥漫增高患者比骨髓摄取FDG正常者更年轻，更容易发生骨髓受累、进入Ⅳ期，更容易出现贫血、B症状、LDH升高、IPI升高，这些均提示其病情更重、预后可能更差。骨髓摄取FDG单纯弥漫性增高的患者中，LDH正常或无B症状者似乎可以排除骨髓受累的诊断，当然这需要将来大样本量的研究来进一步证实。
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