²²³Ra（氯化镭[²²³Ra]注射液，多菲戈^®）是全球首个α粒子靶向治疗药物，适应症为治疗伴症状性骨转移且无已知内脏转移的去势抵抗前列腺癌患者。²²³Ra为即用型药品，通过静脉注射1 min以上，推荐剂量为55 kBq/kg体质量，每4周注射一次，共计注射6次^[1]。目前氯化镭[²²³Ra]注射液已在美国、欧盟、加拿大、澳大利亚、日本和中国等多个国家和地区获得上市批准。

1 ²²³Ra核素简介

²²³Ra是一种发射α射线的放射性碱土金属元素，物理半衰期为11.4 d，经过6次衰变到稳定核素Pb-207（如表1）^[2]。²²³Ra发射的α粒子的平均能量为5.77 MeV，同时伴有部分β射线和γ射线，每次衰变的总能量为5.99 MeV^[3]。

²²³Ra作为钙的类似物可以参与到骨质生成过程中，进而靶向浓聚于病理骨增生活跃的区域^[4]。²²³Ra发射的α射线属于高传能线密度（Linear Eenergy Transfer）射线，会引起肿瘤细胞DNA双链损伤，从而诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗的目的^[5-7]。

2 ²²³Ra操作人员辐射安全评估

²²³Ra的接收、储存、注射和处理均需在核医学科进行，并由有资质的人员操作，操作场所应配备必要的辐射防护和监测设备。

非密封放射性物质操作人员受到的辐射风险主要来源于外照射和内照射。²²³Ra是α衰变核素，平衡体系中β和γ射线所占的衰变比例较低，且包装和注射活度也较低，因此采用核医学科常规的防护措施即可保护操作人员的外照射辐射安全。Dauer等人的研究结果显示，盛有²²³Ra药品的玻璃瓶（6 MBq）和注射器（3.5 MBq）的平均浅表剂量率分别为0.6 μGy min⁻¹ MBq⁻¹和4.8 μGy min⁻¹ MBq⁻¹，若每次注射时医护人员操作玻璃瓶和注射器的时间均为2 min，则医护人员手部接受的有效剂量约为41 μSv^[8]。

氯化镭[²²³Ra]注射液具有较低的蒸汽压，正常条件下不易挥发^[9]，因此医护人员和患者在注射过程中吸入²²³Ra的风险较低。然而，²²³Ra在衰变过程中会产生子体核素²¹⁹Rn，²¹⁹Rn是一种惰性气体，虽然其半衰期较短，只有3.96 s，但仍有必要评估²¹⁹Rn对医务人员的辐射影响。Ooe等人收集了患者注射²²³Ra后呼出的气体，并对其中²¹⁹Rn的活度进行了定量研究，进而评估患者呼气中的²¹⁹Rn对医务人员的内照射影响。研究结果显示，注射后1 min和5 min，患者呼气中²¹⁹Rn的含量分别为（90 ± 56 ） Bq/mL和（28 ± 9） Bq/mL，每次注射时²¹⁹Rn对医护人员造成的有效剂量约为3.5 μSv^[10]。

为了评估药品不慎洒落所引起的辐射影响，Stabin和Siegel等人假设一瓶盛有10 MBq/6 mL氯化镭[²²³Ra]注射液的药瓶摔落到地上且其中的药液全部溢出，分析评估了3种可能的辐射影响情形：1）医护人员在清洁时由于吸入²¹⁹Rn及其子体核素所引起的内照射剂量；2）医护人员在清洁时所接受的外照射剂量；3）医护人员在清洁时直接接触到污染物所引起的皮肤照射剂量。通过对最严重情形的模拟计算，由于吸入²¹⁹Rn及其子体核素所引起的有效剂量约为2.8 × 10⁻³ mSv，由于靠近污染物引起的有效剂量约为8.1 × 10⁻⁴ mSv，直接接触污染物引起的皮肤当量剂量约为72 mSv^[11]。因此，在注射过程中，因尽量避免药物洒落，如不慎洒落，在清洁时应佩戴手套等防护用品，避免皮肤直接接触到污染物，推荐使用络合剂[如0.01 M乙二胺四乙酸（EDTA）溶液]去除污染^{[1, 8]}。

3 患者注射²²³Ra辐射安全评估

患者使用²²³Ra的推荐剂量为55 kBq/kg体重，每4周注射一次，共计注射6次。Jorge A. Carrasquillo等人进行的I期临床试验结果显示，²²³Ra注射后快速从血液中清除，注射完成时、注射后4 h和24 h，血液中剩余的²²³Ra分别为14%（范围9%～34%）、2%（范围1.6%～3.9%）、0.5%（范围0.4%～1.0%）。^[12]Keisuke Yoshida等人进行的²²³Ra在mCRPC患者体内的药代动力学研究结果显示，注射后15 min、4 h、72 h血液中剩余的²²³Ra分别为22%（范围9%～28%）、4%（范围1%～6%）、0.3%（范围0.0%～0.9%）。²²³Ra主要通过肠道排泄，经尿路排泄的量较低，注射后48 h内，约2%经尿液排泄，注射后72 h，经粪便排泄的量累计约64%（29%～95%）^[13]。Brenda E. Pratt等人的研究结果也显示，²²³Ra经尿路排泄的量较低，注射后48 h，经尿液排泄的量约为2%，经粪便排泄的量约为34%^[14]。Sarah J. Chittenden等人的I期临床试验结果显示，²²³Ra注射后主要分布于骨和小肠，注射后4 h骨骼和肠道中的放射性活度分别为61% ± 10%和40% ± 19%，72 h后从小肠中清除；注射后24 h上段大肠的最大活度摄取为45% ± 16%，一周后降至4%（范围0～18%）；注射后24～72 h，下段大肠的摄取活度达到最大，注射后48 h为17% ± 11%，一周后降至6% ± 4%^[15]。根据Massimiliano Pacilio等人的研究结果，²²³Ra在患者体内的中位全身有效半衰期约为8.2 d（范围5.5～11.4 d）^[16]。

通过体内剂量学研究可以评估患者注射²²³Ra后各组织和器官的吸收剂量，进而评价注射该药物对正常组织和器官的放射性影响。2013年，Lassmann等人使用ICRP生物动力学模型研究了注射²²³Ra正常组织的吸收剂量，结果显示（如表2），骨内膜和红骨髓是吸收剂量最高的组织，α粒子引起的吸收剂量分别为7.5 × 10⁻⁷ Gy/Bq和7.2 × 10⁻⁸ Gy/Bq^[17]，因此对于一位70 kg的患者，使用²²³Ra治疗全周期（累计注射活度23.1 MBq），骨内膜和红骨髓的吸收剂量分别为17.3 Gy和1.66 Gy。2021年，Höllriegl等人采用新的ICRP模型进行了²²³Ra剂量学研究，结果显示（如表2），吸收剂量最高的组织器官为骨内膜、肝脏、红骨髓和肾脏，对于一位73 kg的患者，使用²²³Ra治疗全周期（累计注射活度23.1 MBq），骨内膜和红骨髓的吸收剂量分别为5.21 Gy和0.78 Gy^[18]。全球多中心Ⅲ期临床试验ALSYMPCA结果显示，²²³Ra治疗组不良反应发生率与安慰剂相似或较低，相较于安慰剂组，²²³Ra治疗组3级或者4级不良反应的发生率更低（56% vs 62%），严重不良反应的发生率更低（47% vs 60%），且因为不良反应而停药的患者比例也更低（16% vs 21%）^[19]。

根据药代动力学、体内生物分布、剂量学以及不良反应研究，²²³Ra在患者正常组织中摄取较低、体内清除较快、正常组织和器官放射性吸收剂量相对较低、不良反应发生率较低，是一种安全的治疗方法。

4 患者注射²²³Ra后对家庭成员和公众人员的辐射影响评估

²²³Ra注射到患者体内后，组织穿透力较弱的α和β粒子都可以被皮肤有效阻挡，辐射剂量研究结果显示，完成药物注射时，直接接触患者的平均辐射剂量率小于2 μSv h⁻¹ MBq⁻¹，距患者1 m处的平均辐射剂量率约为0.02 μSv h⁻¹ MBq⁻¹，注射后0 h、24 h、48 h和144 h，距离患者0 m、0.3 m和1 m处的辐射剂量率如表3^[8]。对于一名70 kg的患者，单次注射活度为3.85 MBq，则完成药物注射时，直接接触患者的辐射剂量率低于7.7 μSv h⁻¹，距患者1 m处的辐射剂量率约为0.077 μSv h⁻¹，因此无需限制患者在注射²²³Ra后与他人直接接触。欧洲核医学协会（EANM）²²³Ra操作指南推荐氯化镭[²²³Ra]注射液为门诊治疗，患者注射药物后无需因放射性在医院特殊停留^[20]。

患者出院回家后应保持良好的卫生习惯，如发生恶心和呕吐的症状，应避免患者本人或他人接触到排泄物或呕吐物，处理患者体液和沾染污染物的衣物时应佩戴手套，沾染污染物的衣物应单独洗涤，以免引起放射性污染和辐射损伤。条件允许的话，患者应使用抽水马桶，每次使用后冲洗数次。尽管目前还没有对生殖健康潜在影响的数据，建议患者在注射氯化镭[²²³Ra]注射液后6个月内采取避孕措施^{[8, 21]}。

5 总　结

本文综述了氯化镭[²²³Ra]注射液使用过程中的辐射防护评估，包括医护人员操作²²³Ra过程中的辐射安全、患者注射²²³Ra后的辐射安全以及患者注射²²³Ra后对家庭成员和公众人员的辐射影响，为国内²²³Ra的安全使用和辐射安全指南的发布提供参考。

²²³Ra是α衰变核素，穿透力较弱，易于防护，因此在药物准备和注射过程中医护人员受到的外照射有效剂量是很低的。²²³Ra正常状态下挥发性低，不易被吸入，每次注射子体核素²¹⁹Rn所引起的有效剂量约为3.5 μSv，因此药物准备和注射过程中医护人员受到的内照射有效剂量也是很低的。患者注射²²³Ra后，正常组织和器官的吸收剂量较低，副反应发生率低，安全性好。完成药物注射时，距患者1 m处的平均辐射剂量率约为0.02 μSv h⁻¹ MBq⁻¹，无需限制患者在注射²²³Ra后与他人直接接触，欧洲核医学协会（EANM）²²³Ra操作指南推荐氯化镭[²²³Ra]注射液为门诊治疗，患者注射药物后无需因放射性在医院特殊停留。