2. 解放军总医院第一医学中心核医学科，北京 100853;
3. 生态环境部核与辐射安全中心，北京 102442
2. Department of Nuclear Medicine, First Medical Center of Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853 China;
3. Nuclear and Radiation Safety Center, Beijing 102442 China
钇[90Y]树脂微球是一种可用于肝部恶性肿瘤选择性内照射治疗（SIRT）的放射性核素药物，广泛用于原发性肝癌、结直肠癌肝转移等肝部肿瘤的治疗，也可与其他药物或其他治疗方式共同使用，以达到更好的治疗效果。
使用钇[90Y]树脂微球进行治疗时，需在介入条件下，将导管经由股动脉或桡动脉插管至肝脏肿瘤供血动脉内，随后通过此导管将钇[90Y]树脂微球（粒径 < 100 μm）输送并停留在肿瘤的微血管中。利用肝部肿瘤主要由动脉供血的特性，钇[ 90Y]树脂微球在肿瘤组织中的分布剂量可高达正常肝组织的5～6 倍[1]。利用钇[90Y]核素的在病灶处的持续性近距离照射（brachytherapy），可达到抑制肿瘤细胞生长、诱导凋亡及坏死的作用。
钇[90Y]树脂微球已在世界近50个国家和地区投入临床使用，在我国也于2020年开始申请进口注册。目前，我国还没有对接受钇[90Y]树脂微球治疗后患者住院和出院行为进行规范和指导的相关法规标准，进行放射防护环境评价和职业病危害评价，也无评价依据。为了对钇[90Y]树脂微球临床使用所带来的辐射安全性有一个系统认识，本文在调研文献资料的基础上，依据文献实测数据和钇[90Y]树脂微球药物使用说明书的数据对患者住院的放射防护管理及出院后对家属及公众的辐射剂量进行了估算评估，为钇[90Y]树脂微球治疗中的放射防护及其标准的制定提供参考。
1 材料与方法 1.1 钇[90Y]的物理性质钇[90Y]的半衰期为64.1 h，衰变方式为纯β衰变，在衰变的过程中释放β射线，伴发少量正负电子对（0.021%），其释放的β粒子最大能量为2.27 MeV，平均为0.93 MeV；β射线在组织内穿透距离最大为11 mm，平均2.5 mm。高能β射线在组织中穿行会发生轫致辐射，发射出能量连续的X射线（连续谱）。
1.2 治疗流程钇[90Y]树脂微球治疗流程分为2步：步骤一：99Tcm-MAA输注模拟。在治疗前，须对患者在与树脂微球输注时相同的介入条件下动脉注射锝[99Tcm]标记的亚锡聚合白蛋白药品（99Tcm-MAA），并进行SPECT成像。利用MAA颗粒与树脂微球的粒径及比重接近的特性，模拟钇[90Y]树脂微球在患者肝内及肝外（如肺、胃肠道等）的分布情况。通过该分布模拟，可评估核素的肝-肺分流、肿瘤-正常肝分布比例及异常分布情况，为制定钇[90Y]树脂微球的个体化处方剂量提供依据。步骤二：钇[90Y]树脂微球的准备与输注。钇[90Y]树脂微球药物的标称活度为3 GBq (81 mCi)。根据步骤一中制定的处方剂量抽取药物，通常1.5～2.0 GBq即可达到治疗要求，一般不超过3 GBq[2-3]。将抽取的药物置于专用的玻璃瓶中，精确测量其活度，并将之置于专用的输注装置中。在介入放射手术室内，钇[90Y]树脂微球通过特定装置输注入患者肝肿瘤动脉中，输注过程持续约20 min。输注完后48 h内，利用患者体内90Y的轫致辐射行SPECT成像或者利用90Y衰变中发出的少量正负电子对中的正电子行PET/CT成像[4-5]，对治疗目标区域进行剂量学评估，同时观察是否有意外的肝外剂量分流，为不良反应事件的早期应对提供依据。
1.3 放射防护措施分装药物的注射器用有机玻璃套屏蔽防护β射线；药物输注中，钇[90Y]树脂微球药瓶外套有机玻璃罩，并放在一有机玻璃输液箱内，行2层屏蔽防护β射线；医护人员在操作过程中穿普通铅衣防护轫致辐射的X射线。
参照《关于明确核技术利用辐射安全监管有关事项的通知》（环办辐射函〔2016〕430号）中关于99mTc及18F操作的规定，钇[90Y]树脂微球治疗流程中的药物抽取、输注操作可视为“很简单的操作”。
1.4 放射防护评估方法 1.4.1 剂量约束值按照我国相关标准《职业性外照射个人监测规范》（GBZ 128—2019）[6] 、《核医学放射防护要求》（GBZ 120—2020）[7]和《电离辐射防护与辐射源安全基本标准》（GB 18871—2002）[8]对放射性核素治疗的放射防护管理如下：
工作人员年有效剂量约束值：≤5 mSv。
患者家庭成员与接受核医学治疗的患者接触，按下列约束值控制[7]：
1） 孕妇及3岁以下儿童：避免接触；
2） 3～10岁儿童：≤ 1 mSv；
3） 10 岁以上成员：≤ 3 mSv；
4） 成年陪护人员：≤ 5 mSv。
公众（含同事）年有效剂量约束值为0.1～0.3 mSv[8]，本研究取最保守情况：≤0.1 mSv。
1.4.2 患者周围人员受照剂量估算方法由于钇[90Y]树脂微球注入人体后，不参与人体代谢，因此，患者周围辐射剂量率随时间的变化遵从90Y的物理衰变规律：
| $ {{\dot D}} = { {\dot D}_0 } \cdot {e^{ - \frac{{0.693}}{{64.1}}t}} $ | (1) |
式中：t为距给药时刻的时间，单位为小时；
患者周围人员受照剂量为：
| $ {{D}} = {{\dot D}_0} \cdot {{T}} \cdot \int_{{{{t}}_1}}^{{{{t}}_{{2}}}} {{{{e}}^{ - \frac{{0.693}}{{64.1}}t}}} dt = {{\dot D}_0} \cdot {{T}}\frac{{64.1}}{{0.693}}\left[ {\mathop {{e}}\nolimits^{-\frac{{{{0}}{{.693}}}}{{{{64}}{{.1}}}}{{{t}}_{{1}}}} - \mathop {{e}}\nolimits^{-\frac{{{{0}}{{.693}}}}{{{{64}}{{.1}}}}{{{t}}_{{2}}}} } \right] $ | (2) |
式中：
我国有关放射性废水排放的标准法规有2个方面的管理控制，一是从放射性活度总量上控制，二是从放射性浓度上控制。
1.4.3.1 放射性活度总量控制《电离辐射防护与辐射源安全基本标准》（GB 18871—2002）[8]中，规定单次放射性废水排入普通下水道的总活度应小于ALImin（放射性工作人员食入和吸入某种核素的年摄入量限值中较小者），月排放总量不得超过10倍ALImin。ALImin的计算方法[8]如下：
| $ AL{I_{{\text{min}}}} = \frac{{DL}}{{e\left( {{}^{90}Y} \right)}} $ | (3) |
其中DL为放射性工作人员的年剂量限值；e(90Y)为90Y核素单位摄入量所致的待积有效剂量。
1.4.3.2 放射性浓度控制《北京市生态环境局办公室关于加强医疗机构核医学放射性废物管理的通知》（京环办〔2018〕13号）中从豁免水平的角度规定B类（90Y核素归入B类）放射性废水的排放条件。要求B类放射性废水在排放前应委托有资质第三方机构，对废水的活度浓度进行测量，确认废水中活度浓度小于《电离辐射防护与辐射源安全基本标准》（GB 18871—2002）中附表A中列出的活度浓度豁免水平后，方可批准排放。
2 结 果 2.1 操作人员的受照剂量根据钇[90Y]树脂微球生产厂家（Sirtex Medical Ltd.澳大利亚）药品说明书上所提供的数据，估算正常情况进行一台钇[90Y]树脂微球输注手术，两岗位（药物准备岗位和介入条件下输注岗位）工作人员受到的辐射剂量，见表1。
由表1数据可知，工作人员所受浅部剂量远高于深部剂量，这与钇[90Y]衰变释放纯β射线相符合，β射线的穿透能力远低于γ射线。根据《职业性外照射个人监测规范》（GBZ 128—2019）[6]中对于浅部剂量和深部剂量的相关描述，可知两岗位人员完成一台手术所受到的有效剂量（等于深部剂量）均小于0.005 mSv，即使每年完成1000台手术，也超不过职业照射年剂量约束值5 mSv，但眼晶体会超过20 mSv的年剂量限值[7]，需要增加防护β和X射线的措施。
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表 1 工作人员完成一台钇[90Y]树脂微球输注手术受照剂量 Table 1 Exposure doses to operators per patient during the implant preparation and implant procedure of interventional therapy with 90Y resin microspheres |
我国肿瘤介入治疗一般是住院治疗，患者在接受钇[90Y]树脂微球输注治疗后可能还需一至数天的住院观察监护。我国介入治疗病房一般无特殊放射防护措施，对发射纯β射线同时伴随轫致辐射X射线的90Y治疗患者是否满足放射防护要求需要进行评估。
2.2.1 患者周围辐射剂量率的时空分布钇[90Y]树脂微球生产厂家药品说明书上提供了患者平均注射2.1 GBq钇[90Y]树脂微球6 h后，其身体周围不同距离(R)处的辐射剂量率（见表2中前两列）。钇[90Y]树脂微球在人体内不参与代谢而保持原型，排泄物中放射性含量极少（见表3），其有效半衰期基本等于90Y的物理半衰期。故利用表2中体内2.1 GBq在6 h时的剂量率数据及90Y衰变规律（公式1）计算出在注射最大活度（3 GBq）药物后0时刻的剂量率并列于表2中（最后一列）。
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表 2 患者周围辐射剂量率的空间分布 Table 2 Spatial distribution of radiation dose rates at different distances around the patient’s body |
假设患者3 GBq药物输注完成即刻回病房并住院5 d（时间范围为0～120 h），由公式2估算病房医护人员的受照剂量。
医护人员在每天工作中：检查患者伤口、身体等0.2 h（居留因子0.0083），距离患者0.5 m，Ḋ0 = 14.0 μSv/h；查房0.5 h（居留因子0.0208），距离患者1 m，Ḋ0 = 2.3 μSv/h；查房同室其它病友等1 h（居留因子0.0417），距离患者2 m，Ḋ0 = 0.6 μSv/h。则由公式2得医护人员受照剂量为0.013 mSv，其中距离患者0.5 m的0.2 h是受照剂量的主要来源（0.008 mSv）。
对非放射性工作医护人员，按公众附加年剂量约束值0.1 mSv[8]评估，不采取任何防护措施的条件下，每人每年管理7位钇[90Y]树脂微球治疗住院患者所受附加剂量低于公众附加剂量约束值0.1 mSv。
对放射性工作医护人员，按年剂量管理值5 mSv评估，不采取任何防护措施的条件下，每人每年管理384位钇[90Y]树脂微球治疗住院患者所受附加剂量低于工作人员附加剂量管理值5 mSv。
2.2.3 同病房公众的受照剂量同病房的其他患者应视为公众，考虑相邻病床（相距2 m）的病友，并与3 GBq钇[90Y]树脂微球治疗患者邻床住院5天（时间范围为0～120 h）。
每天24 h（居留因子1）病友与患者相距2 m，Ḋ0 = 0.6 μSv/h，则由公式2得病友受照剂量为0.041 mSv，小于公众附加剂量约束值0.1 mSv。
2.3 住院患者排泄物的处理评估我国现行《核医学放射防护要求》（GBZ 120—2020）标准[7]要求住院患者的排泄物应入衰变池。但对不参与体内代谢的钇[90Y]树脂微球治疗是否需要衰变池值得探讨。
2.3.1 患者排泄物中的90Y核素含量Robert Drescher等[9]的研究发现，钇[90Y]树脂微球输注体内后48 h内，可在尿液和粪便中检出90Y核素，其中粪便中的放射性总活度仅占排泄物总活度的1.0 %，说明90Y主要是通过尿排泄；Bieke Lambert等[10]对患者术后12 h内的尿液进行显微镜检查，其中未见载药微球，说明尿液中的90Y来源于树脂微球药品中游离的90Y。
Oliver.S. Grosser等[11]通过对45名钇[90Y]树脂微球（活度中位数894.7 MBq，范围361～1907 MBq）治疗患者术后48 h内的排泄物收集检测分析，得到尿液中90Y核素数据见表3，可见排泄出90Y是极少的。作者还发现患者排泄的90Y量与治疗用剂量无统计学相关（P > 0.05），作者推测，可能是树脂微球生产时残留在药品液体中的游离 90Y决定了排泄量，故与治疗剂量无关。
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表 3 患者48小时内尿液中90Y核素含量（中位数） Table 3 Urinary excretion of 90Y (median) within 48 hours after operation |
按照1.4.3中的放射性活度总量及放射性浓度2个方面的管理规定，评估钇[90Y]树脂微球治疗后的排泄物排放。
2.3.2.1 按照放射性活度总量评估按照公式3估算，DL为放射性工作人员的年剂量限值（20 mSv），本研究取更严格的年剂量约束值5 mSv；e(90Y)为90Y核素单位摄入量所致的待积有效剂量，查GB 18871附表B.3可知，90Y核素通过“食入”途径的e(90Y)为2.7×10−9 Sv/Bq，比“吸入”的e(90Y)大，故食入ALImin较小，计算得ALImin = 1.852 MBq。
单次废水排放限值ALImin：1.852 MBq；患者术后24 h累积尿中的90Y总活度为72.5 kBq（见表3），即使以此累积值作为单次的放射性废水排放，也远远小于排放限值ALImin。
单月废水排放总量限值10 ALImin：18.52 MBq；由表3可见，第一天累积尿中90Y总活度为72.5 kBq，第二天就降为22.1 kBq，由此变化趋势，保守估计患者住院5 d的累积总活度为140 kBq。由此估计每月开展钇[90Y]树脂微球治疗患者数量控制在18.52×1000/140 = 132人就不会超过月排放限值，132人平均每个工作日做6个钇[90Y]树脂微球介入手术。
2.3.2.2 按照放射性浓度评估按照京环办〔2018〕13号要求，按照豁免水平规定90Y核素放射性废水的排放条件。GB 18871—2002附表A中90Y核素的豁免水平为1×103 Bq/g[8]，可换算为1 MBq/L。
豁免水平排放限值1 MBq/L；患者第一天尿中活度浓度中位数为58.5 kBq/L/GBq（表3），按3 GBq药量时活度浓度为175.5 kBq/L，假设第一次排的尿中浓度最高，为此值的5倍877.5 kBq/L，尿的放射性浓度小于豁免水平。若考虑冲洗用水，尿中活度浓度将大幅降低。
综上评估结果，钇[90Y]树脂微球治疗患者排泄物中的90Y核素水平低于国家排放限值，不需要衰变池处理。但我国对放射性废物的管理一般要求四步走：收集、存储、监测、解控，对排泄物没有衰变池是难以收集的，也就无从监测。所以对这类经证实排泄量极低的治疗项目是否可借用125I粒子的放射防护管理方式有待商讨。
2.4 钇[90Y]树脂微球治疗患者出院后的放射防护 2.4.1 家庭成员的受照剂量考虑辐射剂量最大的情况：假设3 GBq的药物输注完成即刻患者就出院，且即刻恢复正常生活活动（时间范围为0～∞），按照公式2估算家庭成员的受照剂量。
在家庭成员中，患者配偶受到的辐射剂量最大：在每天中，睡眠时间8 h，居留因子8/24 = 0.33，距离患者0.25 m，Ḋ0 = 28.7 μSv/h；白天16 h在家（不上班），其中距离患者1m的时间4 h，居留因子4/24 = 0.17，Ḋ0 = 2.3 μSv/h；距离患者2 m的时间8 h，居留因子0.33，Ḋ0 = 0.6 μSv/h；距离患者4 m的时间4 h，居留因子0.17，Ḋ0 = 0.1 μSv/h。则配偶所受剂量约为0.94 mSv。若开始分床睡觉（距离2 m）6 d，之后恢复正常，其它不变，则受照剂量降为0.26 mSv。
其他家庭成员，即使每天24 h都在距离患者1 m处，居留因子为1，Ḋ0 = 2.3 μSv/h，则受照剂量也只有0.212 mSv。
可见，除需避免接触的孕妇及3岁以下儿童外，即使患者不受任何限制的正常生活，其家庭成员的受照剂量也不会超过剂量约束值。
GBZ 120—2020[7]要求，对孕妇及3岁以下儿童家属，应尽量避免接触。但何时才能解除接触限制，标准中没有明确说明。依据文献[12]中天然本底均值为0.2740 μSv/h，天然本底的1/10（0.0274 μSv/h）可以视为天然本底的涨落，以此值作为解除接触限制的条件，估算达此条件所需的时间、距离见表4。由于90Y核素治疗的辐射剂量来自患者体内韧致辐射的连续X射线，难以估算混凝土墙的屏蔽效果，故对分室居住情况需实际测量判断。
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表 4 孕妇及3周岁以下儿童家属解除限制接触条件（无混凝土墙屏蔽） Table 4 Times and distances needed for release of restricted exposure for the pregnant women and children under 3 years of age (without concrete wall shielding) |
在公众中，同室同事所受照射剂量最大：在每天中，9 h在办公室，居留因子9/24 = 0.375，考虑保守情况，同事距离患者1 m，Ḋ0 = 2.3 μSv/h，则受照剂量为0.079 mSv，小于公众剂量约束值0.1 mSv。
3 讨 论 3.1 相关研究结论的一致性由本研究结果可知，钇[90Y]树脂微球介入治疗即使作为门诊项目也能满足国家放射防护相关标准的规定。
在国外，SezaA.Gulec和Jeffry A.Siegel[13]通过对接受钇[90Y]树脂微球治疗的患者出院后的活动进行研究，估算了患者开展正常社会行为时对公众造成的辐射剂量，研究结果显示，患者对周围公众产生的辐射危害极小，无需出于辐射安全因素考虑而对患者进行活动限制。Jeffrey W. McCann等[14]通过对86位患者共143例钇[90Y]微球（树脂微球124例，玻璃微球19例）给药后的剂量学数据进行分析，结果建议，即使对接受90Y微球5.14 GBq治疗的患者也无需进行活动限制。Young-Chul Kim等[15]对18位接受钇[90Y]树脂微球治疗的患者（输注活度范围为0.28～2.97 GBq）进行了调查，结果显示，患者家属或其他接触者受到的有效剂量实测值为2.31～185 μSv。
以上3项的研究结论与本文基本一致，接受活度小于3 GBq钇[90Y]树脂微球治疗的患者对家属及公众的辐射剂量是安全的，无需限制患者的活动。但对孕妇及3周岁以下儿童需要限制接触一段时间。
3.2 患者出院标准根据IAEA（国际原子能机构）、ICRP（国际放射防护委员会）等机构对核技术利用项目正当性的判断原则及我国相关法规标准，要求接受放射性核素治疗的患者在出院后，因其体内发出的射线对家属或其他公众所产生额外辐射剂量不应超过一定约束值，以避免公众因该治疗项目的开展而受到不可接受的辐射照射。基于此，世界各国对于一项新的放射性药物治疗项目开展时，要对其辐射安全性进行评估，并制定一个“出院标准”，即患者在出院时体内放射性活度需下降到的水平，以确保其对于公众造成的辐射剂量低于法定限值或管理目标值。
IAEA在2009年发布的第63号安全报告[16]及ICRP第94号报告[17]中，列出了部分国家对于接受钇[90Y]核素治疗的患者制定的“出院标准”，见表5。
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表 5 部分国家规定的钇[90Y]核素治疗后的患者出院标准 Table 5 Discharge criteria for patients with 90Y therapy in some countries |
我国现行标准《核医学放射防护要求》[19]（GBZ 120—2020）中删除了原标准《临床核医学患者防护要求》（WS 533—2017）[18]中对于钇[90Y]等仅释放出纯β射线核素出院标准的内容，而在2021年9月国家生态环境部发布的《核医学辐射防护与安全要求》（HJ 1188—2021）（2021-11-01实施）中又明确了90Y治疗的出院标准为2500 MBq。意味着在我国使用90Y治疗，如果为患者施用活度小于2.5 GBq，从放射防护角度来讲是可以无需住院的。在国外的临床实践中，钇[90Y]树脂微球的输注手术划归为门诊手术，患者在术后插管处止血约6 h，同时患者无明显不良反应时即可出院。
3.3 钇[90Y]微球药品中放射性杂质的问题目前用于肝部肿瘤内放射治疗的钇[90Y]微球类药品主要有2种，分别为玻璃微球和树脂微球，2种微球的适应症类似，但90Y核素的制备方法不同。根据John Metyko等[20]的研究，玻璃微球中的90Y核素是通过高通量的中子反应堆中辐照89Y产生的，在此核反应中不仅产生90Y，还有小概率发生（n，2n）、（2n，γ）等核反应而产生88Y（半衰期为106.65 d）及91Y（半衰期为58.51 d）等杂质。这些杂质不仅能够释放γ射线或X射线且半衰期较长，其放射防护评估需考虑这些杂质的影响。与玻璃微球不同，树脂微球中的90Y核素来源于锶钇[90Sr-90Y]发生器，不含这些杂质，因此，本文的结果不能直接用于玻璃微球。
综上所述，90Y虽只发射β射线，但在人体内会因韧致辐射而发出连续X射线。在普通病房开展钇[90Y]树脂微球住院治疗项目就辐射安全性而言是可行的，对非放射性工作医护人员需注意控制病人数量。患者出院后的活动除要避免接触孕妇和3岁以下儿童外，可以不受任何限制。
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