中国辐射卫生  2021, Vol. 30 Issue (6): 710-719  DOI: 10.13491/j.issn.1004-714X.2021.06.011

引用本文 

耿建华, 张锦明, 王晓涛, 陈英茂. 177Lu-Dotatate治疗的放射防护评估 [J]. 中国辐射卫生, 2021, 30(6): 710-719. DOI: 10.13491/j.issn.1004-714X.2021.06.011.
GENG Jianhua, ZHANG Jinming, WANG Xiaotao, CHEN Yingmao. Radiation protection assessment for 177Lu-Dotatate therapy [J]. Chinese Journal of Radiological Health, 2021, 30(6): 710-719. DOI: 10.13491/j.issn.1004-714X.2021.06.011.

基金项目

中国癌症基金会北京希望马拉松专项基金(LC2021A19)

通讯作者

陈英茂,E-mail:chen.ym@263.net

文章历史

收稿日期:2021-06-13
177Lu-Dotatate治疗的放射防护评估
耿建华 1, 张锦明 2, 王晓涛 3, 陈英茂 2     
1. 国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院核医学科,北京 100021;
2. 解放军总医院第一医学中心核医学科,北京 100853;
3. 生态环境部核与辐射安全中心,北京 102442
摘要目的177Lu-Dotatate治疗的放射防护进行全面评估,为规范约束患者出院后的行为活动及建立相关标准提供参考依据。方法 177Lu-Dotatate治疗的放射防护从输注药物开始,按时间顺序列出患者在治疗及其后的日常活动中的各事件时间节点,对应列出事件中可能的受照人员、接触距离和接触时长;用177Lu-Dotatate说明书中的体内动力学数据估算各时间点患者体内177Lu活度;使用GBZ 120—2020中的照射剂量公式估算患者对周围人员的照射剂量。结果 对患者177Lu-Dotatate门诊或住院治疗每次用药7400 MBq,并重复4次的情况估算累积照射剂量:给出了医护人员、公众、同事、陪护人、成人家属、3~10岁儿童家属的累积照射剂量,并给出了满足国标中相关人员剂量约束值时应采取的规范约束行为。对国标要求孕妇及3岁以下家属应避免接触的情况,提出了实现此要求的条件。结论 从放射防护角度,在对177Lu-Dotatate治疗患者出院后的行为加以规范约束的前提下,无论门诊还是住院治疗都是安全可行的;若不限制约束患者出院后的活动,则对家属、公众及同事造成的照射剂量都可能会超过国家相关标准的剂量限值或约束值。
关键词177Lu-Dotatate    治疗    放射防护    剂量估算    
Radiation protection assessment for 177Lu-Dotatate therapy
GENG Jianhua 1, ZHANG Jinming 2, WANG Xiaotao 3, CHEN Yingmao 2     
1. Department of Nuclear Medicine, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021 China;
2. Department of Nuclear Medicine, First Medical Center of Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853 China;
3. Nuclear and Radiation Safety Center, Beijing 102442 China
Abstract: Objective To comprehensively evaluate the radiation protection of 177Lu-Dotatate therapy, and to provide a reference for standardizing and restraining patient behavior and activities after discharge and establishing relevant standards. Methods The radiation protection of 177Lu-Dotatate therapy started with the infusion of radiopharmaceuticals. The time points of each event in daily activities during and after therapy were listed in a chronological order, as well asthe persons with possible radiation exposure and their contact distance and contact duration in each event. The in vivo pharmacokinetic data in the instructions of 177Lu-Dotatate were used to estimate 177Lu activity in the patient’s body at each time point, and the formula for radiation dose in GBZ 120—2020 was used to estimate the radiation dose of the patient on the persons around him/her. Results 177Lu-Dotatate was administered to the patient at a dose of 7400 MBq when the patient attended the outpatient service or was hospitalized for treatment. The cumulative radiation dose was calculated for the medical staff, the public, colleagues, caregivers, adult family members, and the family members of children aged 3~10 years, and the measures for standardizing and restraining the patient’s behaviors were given when the dose constraint value for related persons in national standard was met. The conditions for realizing the requirement in national standard that pregnant women and family members aged < 3 years should avoid contact was also proposed in this article. Conclusion From the perspective of radiation protection, under the premise of standardizing and restraining the behavior of patients treated with177Lu-Dotatate after discharge, both ambulatory treatment and hospitalization are safe and feasible; if the activities of patients are no restrained after discharge, the radiation dose for family members, the public, and colleagues might exceed the dose limits or constraint values in relevant national standards.
Key words: 177Lu-dotatate    Therapy    Radiation Protection    Dose Estimation    

镥-177(177Lu)是近几年来比较热门的治疗核素,可以标记成多种用于治疗的放射性药物,如177Lu-Dotatate和177Lu-PSMA等,有着广泛的临床应用价值[1]。美国FDA于2018年1月26日批准Advanced Accelerator Applications USA公司的177Lu-Dotatate(商品名:Lutathera)注射液上市,用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤。目前,国内多家医疗机构申请开展177Lu-Dotatate治疗的临床研究,治疗人数快速增长。

177Lu的物理特性使其成为非常合适的治疗用放射性核素,177Lu的物理半衰期为6.647 d,衰变时发射的主要β射线能量为0.498 MeV(78.6%),在软组织中的平均射程为0.23 mm,最大射程为1.7 mm,衰变时除发射β射线外,还主要伴随发射113 keV和208 keV两条γ射线,但强度相对较低,分别为6.4%和11%。这些γ射线可用于治疗后的SPECT成像和外部剂量测量。

患者体内177Lu发射的β-射线,由于患者自身的吸收,可以不考虑对周围的辐射影响。但γ射线对于与患者接触的医护人员、家庭成员、同事、公众是一种额外的外照射,有可能使接触人员的照射剂量超过国家放射防护标准的限值要求,这就需要对患者治疗的全过程加以规范。目前,我国还没有对接受177Lu治疗后患者住院和出院行为进行规范和指导的相关法规标准,国内各医疗机构对患者接受治疗后的出院时间把控不一,对患者出院时的体内放射性活度或1 m处剂量率无明确要求,对患者出院后如何合理安排工作和生活无明确指导意见。进行放射防护环境评价和职业病危害评价,也无评价依据。

177Lu核素治疗在国外已有十几年的使用历史,有着相对成熟的使用经验[2-7],特别是辐射防护研究资料比较充分[8-15]。本研究参照近年来国外的研究资料,对接受177Lu-Dotatate治疗后,患者对医护人员、家庭成员、同事、公众造成的照射剂量进行了估算,为177Lu-Dotatate治疗的放射防护提供参考,同时为制定177Lu-Dotatate治疗的放射防护标准和规范提供借鉴和数据。

1 材料与方法 1.1 177Lu-Dotatate体内动力学

神经内分泌肿瘤患者通常会接受4个周期的177Lu-Dotatate治疗,每个周期间隔(8 ± 1)周,每次治疗用药剂量约为7400 MBq(200 mCi)[4]

177Lu-Dotatate主要是通过肾脏代谢排出体外。Sandström等人[16]通过对159例接受177Lu-Dotatate治疗患者0~24 h的尿液活度测量和24 h、96 h和168 h的全身SPECT成像)得出身体放射性活度随时间的动态曲线,并用双指数函数拟合此动态曲线,得到2个清除时相的有效半衰期,快时相为1.28 h(范围0.93~1.52 h),慢时相为49.5 h(范围45.1~56.6 h)。Lutathera®(177Lu-Dotatate)(Advanced Accelerator Applications)的处方说明书中给出:患者体内药物在给药后5 h内累积清除44%,24 h内累积清除58%,48 h内累积清除65%,大于99%的药物将在14 d内被消除。我们对这些时间点加0时刻共5个点的存留数据进行双指数函数拟合,结果见公式1,拟合结果列于表1中最后一列,可见与表1中第三列的真实数据的基本相同。公式1中的快时相有效半衰期为1.4 h,慢时相为60.5 h。可见由药物说明书中数据得出的半衰期大于Sandström等人的结果,为了使辐射剂量的估算结果不被低估,本文采用公式1估算患者体内177Lu辐射源的变化情况。由公式1可见,在给药8 h后,快时相部分的占比已不足1%,故下文中以慢时相60.5 h作为患者出院后体内药物代谢的有效半衰期(Teff)。

表 1 在不同时间点患者体内177Lu-Dotatate存留数据 Table 1 177Lu-Dotatate retention in the patient body at different time points

177Lu-Dotatate体内存留百分数随时间变化的双指数拟合公式:

$ {{C}}= 44.69{\rm{e}}^{-0.693t/1.4}+ 55.32{\rm{e}}^{-0.693{{t}}/60.45} $ (1)

式中:

C177Lu-Dotatate体内存留占给药活度的百分比;

t为给药后时间,单位为小时(h)。

1.2 177Lu-Dotatate人体源剂量率

177Lu裸源的周围剂量当量率常数为0.00517 µSv·m2·h−1·MBq−1[15],但人体中的177Lu-Dotatate由于空间分布和组织对射线的衰减,其周围剂量当量率常数远低于裸源的情况。在0(排泄前)时刻距离177Lu-Dotatate 7400 MBq(200 mCi)治疗患者1 m处的剂量当量率实测结果为20 μSv/h[8-9]。据此推算177Lu-Dotatate患者体内单位放射性活度所致体外1 m处的周围剂量当量率为0.0027 µSv·m2·h−1·MBq−1,本文以下计算按0.003 µSv·m2·h−1·MBq−1取值。

1.3 照射剂量估算公式

GB 120—2020[17]附录L中的L.4式为估算患者出院后对3 m内周边人员产生的照射剂量的公式:

$ {{D}}={{{A}}_{\rm{R}}}{{{D}}_1}{{t}}/(1000R^{1.5}) $ (2)

式中:

D为患者周边人员接受的照射剂量(没考虑t时间段内剂量率的变化),单位为毫希沃特(mSv);

AR为某时刻患者体内的放射性活度,单位为兆贝可(MBq);

t为接触时长,单位为小时(h);

R为与患者的接触距离,单位为米(m);

D1为患者体内单位放射性活度所致体外1 m处的剂量率,单位为µSv·m2·h−1·MBq−1

公式2)中未考虑放射源AR在接触时间t内的变化,如果t较长,就需要对公式2进行校正,其校正因子(Ft)为:

$ {{F}}_{{t}}=1.443{{T}}_{\mathrm{e}\mathrm{f}\mathrm{f}}\Big(1-{\mathrm{e}}^{-\frac{0.693{t}}{{{T}}_{\mathrm{e}\mathrm{f}\mathrm{f}}}}\Big)/{t} $ (3)

式中:

Teff为放射性药物在患者体内的有效半衰期,单位为小时(h);

t为接触时间,单位为小时(h)。

本研究采用考虑校正的估算,即将公式2)和3)合并得本文估算公式4):

$ {D}=1.443{{A}}_{\mathrm{R}}{{D}}_{1}{{T}}_{\mathrm{e}\mathrm{f}\mathrm{f}}\Big(1-{\mathrm{e}}^{-\frac{0.693{t}}{{{T}}_{\mathrm{e}\mathrm{f}\mathrm{f}}}}\Big)/\left(1000{{R}}^{1.5}\right) $ (4)

式中:

D为患者周边人员接受的照射剂量,单位为毫希沃特(mSv);

AR为某时刻患者体内的放射性活度,单位为兆贝可(MBq);

t 为接触时长,单位为小时(h);

R为与患者的接触距离,单位为米(m);

D1为患者体内单位放射性活度所致体外1 m处的剂量率,单位为µSv·m2·h−1·MBq−1

当距离R> 3 m时[17],人体源可看作为点源,上式中的R1.5改为R2。但在本研究中,为保守计,仍使用R1.5

1.4 患者日常活动的设定

177Lu-Dotatate治疗的放射防护从输注药物开始。为估算照射剂量,需对患者日常活动中的事件时间节点、接触人员、接触距离和接触时长做出合理的设定。

门诊治疗一般上午8点开始准备,10点177Lu-Dotatate输注结束。表2中按时间顺序列出了患者在治疗及其后的日常活动中的各事件时间节点;相应时间点患者体内177Lu活度AR值由表1中拟合的双指数函数(公式1)估算并列入表2中;相应节点事件中可能接触患者的受照人员、接触距离R和接触时长t也列入表2中。

表 2 门诊治疗患者各种活动事件的时间点、患者体内177Lu活度和对周围的照射剂量 Table 2 The time point, 177Lu activity in the patient body, and exposure dose for various events of the outpatient
2 结 果 2.1 门诊治疗患者对周围的照射剂量

患者体内单位放射性活度所致体外周围1 m处的剂量率D1 取值0.003 µSv·m2·h−1·MBq−1;放射性药物在患者体内的有效半衰期Teff 取值60.5 h。表2中最后1列为根据公式4估算的接触患者人员所受到的照射剂量Dt,R

本研究剂量估算设定患者随后每天的生活重复表2中第2天的情况,各节点时刻的累积时长每天递增24 h,相应的药物活度AR递减为e−0.693(t2-t1)/Teff = e−0.693×24/60.5 = 0.76倍,进而导致相应的照射剂量D也递减0.76倍。

设第k(k > 1)天的 D记为Dk,则第3天D3 = 0.76D2、第4天D4 = 0.76D3 = 0.762D2、……、第n(n > 1)天 Dn = 0.76(n−2)D2,故n天的总累积照射剂量D

$ \begin{split}& D={D_{\rm{1d}}}+{D_2}(1+0.76+0.76^{2}+\cdots+0.76^{({{n}}-2)})=\\& {D_{\rm{1d}}}+{D_2}(1-0.76^{({{n}}-1)})/(1-0.76) \end{split}$ (5)

式中:

D为患者用药后n(n > 1)天内,总受照剂量;

n为大于1的正整数;

D1d为患者用药后第1天与患者接触,受照剂量;

D2为患者用药后第2天与患者接触,受照剂量。

本研究中剂量估算涉及每天生活重复时,采用公式5)估算,并取n = ∞。

2.2 医护人员的受照剂量

患者在医院治疗期间(177Lu药物输注及后续输液期间),医护人员与患者或药物接触相距1 m(近距离操作及近距离观察患者)的时间为9 min、相距2 m(输液过程中观察患者)时间为1 h。对同一患者为一次性接触事件,按照公式4)及表2中数据计算出不穿铅衣时医护人员的受照剂量为0.011 mSv。

铅对177Luγ射线的半值层为0.6 mm。医护人员身穿0.5 mm铅当量的铅衣时,受照剂量减少为2−0.5/0.6 = 0.56倍。表3为有无铅衣时医护人员的受照剂量。

表 3 177Lu治疗患者导致医护人员的受照剂量 Table 3 The doses to the medical staff caused by the patient treated with 177Lu
2.3 公众、同事的受照剂量

患者出院后的社会活动考虑较拥挤的乘公交地铁情况,与同一个公众的近距离(0.1~0.12 m)接触1 h。

患者在公共场所多次遇到同一个公众个体的概率是很低的,故不考虑多次相遇情况。表4是公众受照剂量较高的几次相遇情况。

表 4 门诊177Lu治疗患者导致公众的受照剂量 Table 4 The doses to the public caused by the outpatient treated with 177Lu

患者上班考虑办公室情况,距离同事1~2 m,时间9 h,与同事的接触是每日重复的(假设周末也不休),使用公式4)估算总受照剂量,并考虑到患者年内4次治疗的重复累加。表5为患者不同的休假天数及接触距离时,同事的受照剂量估算结果。

表 5 门诊4次177Lu治疗患者导致同事的受照剂量 Table 5 The doses to colleagues caused by the outpatient treated with 177Lu four times
2.4 成人家属的受照剂量

对陪护家属,考虑患者长期休假在家情况:表2中第2天的患者上下班乘公交时间假设为陪护家属的外出采购时间(脱离患者时间),患者上班的9 h变为与陪护家属的接触,平均距离1.5 m。

患者与陪护家属的接触从出院回家开始,每日重复第2天的情况,使用公式5)估算总受照剂量,并考虑到患者年内4次治疗的重复累加。表6为陪护家属的受照剂量估算结果,表中列出了出院回家(乘公交0.1 m、出租车0.5 m)及睡觉3种距离(0.3 m、0.8 m、2 m)的情况。

表 6 门诊4次177Lu治疗患者导致陪护家属的受照剂量 Table 6 The doses to the caregiver caused by the outpatient treated with 177Lu four times

其他10岁以上家属在白天上班(上学)和分屋(R睡觉 = 4 m)睡觉条件下,受照剂量只有0.88 mSv。

2.5 3~10岁儿童家属的受照剂量

对3~10周岁的儿童家属,考虑患者长期休假与儿童上学和不上学2种情况:晚上分屋睡觉(R睡觉 = 4 m)8 h。白天每天上学9 h,在家保持2.2 m以上距离7 h;或不上学在家保持2.2 m以上距离16 h。

患者与儿童家属的接触从出院到家开始,每日重复第2天的情况,使用公式4)估算总受照剂量,并考虑到患者年内4次治疗的重复累加。表7为儿童家属的受照剂量估算结果,表中列出了接触距离为2.2 m和3 m的情况。

表 7 门诊4次治疗患者导致3~10岁儿童家属的受照剂量 Table 7 The doses to children aged 3~10 years caused by the outpatient treated with 177Lu four times
2.6 孕妇及3周岁以下儿童家属的无接触

GBZ 120—2020[17]要求,对孕妇及3岁以下儿童家属,应尽量避免接触。但何时才能解除接触限制,标准中没有明确说明。本研究提出,当患者对周围的辐射剂量率低于天然辐射水平的1/10时,可视为天然辐射的涨落,可视为达到了解除限制的条件。全球的天然辐射均值为0.2740 μSv/h[18],本研究以此值的10%左右为目标值,估算达此目标所需的时间、距离条件(表8)以及隔着20 cm混凝土墙(对177Lu至少可衰减10倍[19])时的条件(表9)。

表 8 孕妇及3周岁以下儿童家属解除限制接触条件(无混凝土墙屏蔽) Table 8 Times and distances needed for release of restricted exposure for the pregnant women and children under 3 years of age (without concrete wall shielding)

表 9 孕妇及3周岁以下儿童家属解除限制接触条件(隔20cm混凝土墙) Table 9 Times and distances needed for release of restricted exposure for the pregnant women and children under 3 years of age (with 20 cmconcrete wall shielding)
2.7 住院治疗患者对周围的照射剂量估算

177Lu-Dotatate常规治疗一般需要输入2000~2500 mL相关药液,这一过程大约需8~9 h,还要求在第2天(24 h)对患者进行SPECT检查,以观察药物在体内的分布是否正常。故此177Lu-Dotatate治疗最好住院24 h,在SPECT检查完后出院。表10列出了这种住院治疗患者的活动事件时间节点及相应受照射人员的照射剂量。

表 10 住院治疗患者的活动事件时间节点、177Lu活度和对周围的照射剂量 Table 10 The time point, 177Lu activity in the patient body, and exposure dose for various events of the inpatient

患者出院后每天的生活重复表2中第3天的情况,相应的公式5 )修改为:

$ D= {D_2}+{D_3}(1-0.76^{({{n}}-2)})/(1-0.76)$ (6)

式中:

D为患者(治疗后第2天出院)出院后,与患者接触n−1天,总受照剂量;

n为大于1的正整数;

D2为患者用药后第2天与患者接触,受照剂量;

D3为患者用药后第3天与患者接触,受照剂量。

本研究中剂量估算涉及每天生活重复时,采用公式6)估算,并取n = ∞。

医护人员的照射剂量:住院治疗与门诊治疗相同;

公交公众的照射剂量:住院治疗推迟了患者出院时间,最大值降到了0.2899 mSv;

同屋同事的照射剂量:同表5中数据,只是删除第2天上班1行数据;

陪护家属的照射剂量:R睡觉 = 0.3m:8.680 mSv、0.8 m:3.834 mSv、2 m:2.756 mSv;

儿童家属的照射剂量:R = 2.2 m:0.746 mSv、3 m:0.517 mSv。

患者出院时间的推迟,使出院后所有接触人员的受照剂量大约比门诊治疗下降了23%。

2.8 患者体内的放射性活度及辐射剂量率

表11中列出了患者治疗周期中的主要事件节点的时间及相应时刻的体内177Lu活度、γ射线等效活度(对外照射的放射防护,只考虑衰变伴随发射γ射线的那一部分,为177Lu活度的18%[1])、对周围环境1 m处的辐射剂量率。

表 11 主要事件节点的时间及患者体内活度和1 m处辐射剂量率 Table 11 The main time points, 177Lu activity in the patient body, and exposure dose rate at 1 m
3 讨 论

177Lu裸源的周围剂量当量率常数为0.00517 µSv·m2·h−1·MBq−1[15],但177Lu-Dotatate在体内形成一个不规则分布的体源,再加上其γ射线能量相对较低,易被人体组织衰减吸收,使177Lu人体源的剂量当量率常数大幅度下降。GBZ 120—2020中收录了部分核素的人体源剂量率数据,但还没有177Lu人体源的数据。本研究中采用的0.003 µSv·m2·h−1·MBq−1是根据文献[8-9]实测数据推导而来。

我国现有防护标准《电离辐射防护与辐射源安全基本标准》(GB 18871—2002)[20]和《核医学放射防护要求》(GBZ 120—2020)[17]都对接受放射性药物治疗的患者离院后对家庭成员中的成人、儿童以及其他公众所辐射的剂量加以限制,提出了具体的管理限值要求。在《核医学放射防护要求》[17]第7.3.2条中规定“对接受放射性药物治疗的患者,应对其家庭成员提供辐射防护的书面指导。对接受放射性药物治疗的住院患者,仅当其家庭成员中的成人所受剂量不能超过 5 mSv、其家庭成员中的儿童以及其他公众所受剂量不能超过1 mSv,才能允许患者出院”。另外,GBZ 120—2020附录L中还对受检者家人或探访者单次接触患者的剂量做出规定:“ a)孕妇及3岁以下儿童应尽量避免接触接受核医学诊疗的患者或受检者;b)3~10岁儿童每次接触的剂量应满足D3-10≤1 mSv;c)10 岁以上人员每次接触的剂量应满足D>10≤3 mSv。”[17]

另外,在国标GB 18871—2002[15]中,还规定了在一项放射实践活动中公众受照剂量的约束值:“除了医疗照射之外,对于一项实践中的任一特定的源,其剂量约束和潜在照射危险约束应不大于审管部门对这类源规定或认可的值”;“剂量约束值通常应在公众照射剂量限值10%~30%(即0.1 mSv/a~0.3 mSv/a)。在IAEA第63号安全报告中[21],对一个放射性核素治疗事件,公众(不是陪护)的剂量约束值为0.3 mSv。本研究中,对177Lu-Dotatate患者需4次治疗,归入同“一项实践”或“一次事件”,即4次治疗的累积照射剂量不超过0.3 mSv。

3.1 177Lu-Dotatate治疗的照射剂量的约束值

综合上述国家相关标准,对177Lu-Dotatate治疗患者的放射防护管理总结如下:

a) 177Lu-Dotatate患者的4次治疗,应归入同“一项实践”,照射剂量应4次累积计算;

b) 4次治疗患者家庭成员照射剂量的约束值:

1) 孕妇及3岁以下儿童:避免接触;

2) 3~10岁儿童:≤1 mSv;

3) 10 岁以上成员:≤3 mSv;

4) 陪护人员:≤5 mSv。

c) 4次治疗公众(含同事)照射剂量的约束值:≤0.3 mSv。

GBZ 120—2020[17]附录L收录的部分核素患者出院时体内活度的要求值。因核素药物的有效半衰期及射线能量不同,对他人的照射剂量也会不同,因此出院的要求条件也不一样。用于甲癌治疗的131I与177Lu虽具有相近的物理半衰期和用药剂量,但对防护最重要的γ射线强度、能量及生物半衰期等有较大的差异,故131I治疗出院的条件并不适合177Lu-Dotatate。

3.2 医护人员的放射防护

通常规定医护人员的年剂量管理值≤5 mSv/a。

患者在医院治疗期间与医护人员的近距离接触时间是较短的,大部分时间可以隔着铅玻璃或通过录像远程观察。表3中估算每次治疗医护人员的照射剂量为0.006 2 mSv,按管理剂量5 mSv/a算,每年可治疗806人次。

不过实际情况应根据个人剂量监测结果确定,应遵从“合理做到尽可能低”的防护原则,尽可能的从屏蔽、距离和时间3方面加强防护措施,降低医护人员的职业照射。

3.3 公众的放射防护

患者在公共场所多次遇到同一个公众个体的概率是很低的,故本研究未考虑多次相遇情况。在我国,患者较难避免参加的需近距离(0.1 m)且较长时间接触同一公众的公共活动是乘公交。对门诊治疗患者,表4列出的公众个体的照射剂量中,最高的是出院回家的路上,若接触距离小于10 cm,照射剂量将超过管理约束值0.3 mSv,但距离只需增加2 cm,剂量就会降到小于管理约束值。对住院治疗患者,由于出院时间的推迟,使对公众的最高照射剂量只有0.289 9 mSv(表8)。

患者出院后参加社会活动指导规范:

a)出院时乘坐出租或私车离院,并尽可能与周围人员保持较远的距离;

b)出院后一周内出行应尽量不乘坐公共交通;

c)出院后一周内应尽量减少社会活动,与同一个公众的近距离(15 cm内)接触时间不要超过1 h。

3.4 同事的放射防护

在同事固定不变的情况下,患者与同事的接触是每日重复的, 4次治疗也是重复累加的。同事也是公众,适用公众的剂量管理约束值0.3 mSv。

表5中结果可见,若患者与同事相距1 m,需要休6 d(回家后算起)才能使同事的受照剂量低于管理约束值;若相距2 m,则只需休2 d就可满足剂量管理约束值。对上班同事的受照剂量,门诊和住院的结果是相同的。

患者出院后上班行为指导规范:

a)一周内不上班;

b)若提前上班,应尽可能加大与同事距离在2 m以上,并保持半月以上。

3.5 成人家属的放射防护

对陪护家属,剂量约束值5 mSv。

对10岁以上家属,剂量约束值3 mSv。

对陪护家属,与患者的接触是每日重复的, 4次治疗也是重复累加的。表2中考虑患者长期休假在家的较极端情况:每天外出脱离接触时间2 h、2 m距离接触2 h、1.5 m距离接触9 h、1 m距离接触3 h、0.3 m睡觉距离接触8 h。由表2中的最后1列可见,睡觉时的受照剂量远高于其它时段,主要是由近距离接触引起的。表6中可见,睡觉距离0.3 m时,受照剂量为11.24 mSv,远超剂量约束值;当距离提到0.8 m时,剂量刚好低于5 mSv;若分床睡(2 m),剂量降到3.433 mSv。另外,若4次治疗出院回家都乘出租车(0.5 m),可减少1.371 mSv。

陪护人是受照剂量最高者,其他10岁以上家属因上班(上学)和分屋睡觉,受照剂量只有0.88 mSv,远低于3 mSv约束值。

成人家属活动行为指导规范:

a)尽可能的远离患者,分床或分室睡;

b)尽可能的缩短近距离接触患者时间;

c)尽可能的利用混凝土墙隔离;

d)上述活动行为尽可能的保持半月以上。

3.6 3~10岁家属的放射防护

对3~10岁的儿童家属,剂量约束值1 mSv。

考虑儿童与患者都长期在家的较极端情况:每天保持2.2 m以上距离接触16 h,分屋(R睡觉 = 4 m)睡觉8 h;每日重复, 4次治疗重复累加。表7中可见,保持2.2 m时,受照剂量为0.983 mSv,刚好低于约束值。

现实中3~10岁儿童白天上幼儿园或小学9 h,受照剂量为0.59 mSv(表7)。

3~10岁的儿童家属活动行为指导规范:

a)尽可能的远离患者,至少白天2.2 m以上、晚上4 m以上;

b)尽可能的缩短接触患者时间;

c)尽可能的利用混凝土墙隔离;

d)上述活动行为尽可能的保持半月以上。

3.7 孕妇及3周岁以下儿童家属的放射防护

对孕妇及3周岁以下儿童家属,应尽量避免接触措施,剂量约束值可理解为0 mSv。据此只有患者体内的177Lu彻底清除后才能解除接触限制,但在理论上这需要无穷时间。标准中没有明确何时何条件下可以解除接触限制。事实上,我们所有人时刻都处在天然辐射的包围中,世界各地的天然辐射差异是很大的,平均水平为0.2740 μSv/h[18]。本研究提出,当患者对周围产生的辐射剂量率低于天然辐射水平的1/10时,可视为天然辐射的涨落,这时就可解除限制了。

表8中结果可见,在治疗后的第16天,孕妇及3周岁以下儿童可以与患者相隔4 m以上相处;若要拥抱则需35 d以后了。

表9中结果可见,当有混凝土墙相隔的房间居住时,在治疗后的第4天,孕妇及3周岁以下儿童可以与患者隔着20 cm厚混凝土墙并相距7 m以上相处;若相距只有2 m则需10 d以后。

孕妇及3周岁以下儿童家属活动行为指导规范:

a)在能达到表8表9中居住相处条件前,需避免与患者接触;

b)在达到居住相处条件后,也要尽可能远离患者、缩短时间、利用屋墙。

3.8 患者的自身活动行为指导规范

患者与他人接触是双向的,接触人员需自身注意外照射放射防护三原则(时间、距离、屏蔽),患者本身更应该自觉遵从该原则。

此外,177Lu是β衰变核素,100%发射β射线。虽然β射线沉积在患者体内而不会照射周围人员,但要防止随患者尿液排出的177Lu污染门把手等器具,造成他人食入体内形成内照射。由于只有18%伴发γ射线,故即使在γ射线很弱后,β射线仍会较强(见表11),仍不能放松尿液污染的控制。而这些更有赖于患者的卫生行为与自律。

综上所述,从放射防护方面,在对177Lu-Dotatate治疗患者出院后的行为加以规范约束的前提下,无论门诊还是住院治疗都是安全可行的;若不限制约束患者出院后的活动,则对家属、公众及同事造成的照射剂量可能会超过国家相关标准的剂量限值或约束值。

参考文献
[1]
马秀凤, 张君丽, 李洪玉, 等. 177Lu标记利妥昔单抗的实验研究 [J]. 中国辐射卫生, 2016, 25(2): 157-160.
Ma XF, Zhang JL, Li HY, et al. Preliminary preparation of 177Lu-labeled rituximab [J]. Chin J Radiol Health, 2016, 25(2): 157-160. DOI:10.13491/j.cnki.issn.1004-714X.2016.02.009
[2]
Bodei L, Mueller-Brand J, Baum RP, et al. The joint IAEA, EANM, and SNMMI practical guidance on peptide receptor radionuclide therapy (PRRNT) in neuroendocrine tumours[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2013, 40(5): 800-816. DOI:10.1007/s00259-012-2330-6
[3]
International Atomic Energy Agency. Practical Guidance on Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRNT) for Neuroendocrine Tumours[M]. Vienna: International Atomic Energy Agency, 2013: 97-123.https://www.iaea.org
[4]
Hope TA, Abbott A, Colucci K, et al. NANETS/SNMMI procedure standard for somatostatin receptor-based peptide receptor radionuclide therapy with 177Lu-DOTATATE [J]. J Nucl Med, 2019, 60(7): 937-943. DOI:10.2967/jnumed.118.230607
[5]
Pavel M, Öberg K, Falconi M, et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2020, 31(7): 844-860. DOI:10.1016/j.annonc.2020.03.304
[6]
Strosberg J, El-Haddad G, Wolin E, et al. Phase 3 trial of 177Lu-DOTATATE for midgut neuroendocrine tumors [J]. N Engl J Med, 2017, 376(2): 125-135. DOI:10.1056/NEJMoa1607427
[7]
Nicolini S, Bodei L, Bongiovanni A, et al. Combined use of 177Lu-DOTATATE and metronomic capecitabine (Lu-X) in FDG-positive gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors [J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2021, 48(10): 3260-3267. DOI:10.1007/s00259-021-05236-z
[8]
Levart D, Kalogianni E, Corcoran B, et al. Radiation precautions for inpatient and outpatient 177Lu-DOTATATE peptide receptor radionuclide therapy of neuroendocrine tumours [J]. EJNMMI Phys, 2019, 6(1): 7. DOI:10.1186/s40658-019-0243-1
[9]
Kendi AT, Halfdanarson TR, Packard A, et al. Therapy with 177Lu-DOTATATE: Clinical implementation and impact on care of patients with neuroendocrine tumors [J]. AJR Am J Roentgenol, 2019, 213(2): 309-317. DOI:10.2214/AJR.19.21123
[10]
Calais PJ, Turner JH. Radiation safety of outpatient 177Lu-octreotate radiopeptide therapy of neuroendocrine tumors[J]. Ann Nucl Med, 2014, 28(6): 531-539. DOI:10.1007/s12149-014-0843-8
[11]
Olmstead C, Cruz K, Stodilka R, etal. Quantifying public radiation exposure related to lutetium-177 octreotate therapy for the development of a safe outpatient treatment protocol[J]. Nucl Med Commun, 2015, 36(2): 129-134. DOI:10.1097/MNM.0000000000000232
[12]
Basu S, Chakraborty S, Parghane RV, et al. One decade of ‘Bench-to-Bedside’ peptide receptor radionuclide therapy with indigenous [177Lu]Lu-DOTATATE obtained through ‘Direct’ neutron activation route: lessons learnt including practice evolution in an Indian setting [J]. Am J Nucl Med Mol Imaging, 2020, 10(4): 178-211.
[13]
Lawal I, Louw L, Warwick J, et al. The college of nuclear physicians of south Africa practice guidelines on peptide receptor radionuclide therapy in neuroendocrine tumours[J]. S Afr N J Surg, 2018, 56(3): 55-64.
[14]
Lim LE, Chan DL, Thomas D, et al. Australian experience of peptide receptor radionuclide therapy in lung neuroendocrine tumours[J]. Oncotarget, 2020, 11(27): 2636-2646. DOI:10.18632/oncotarget.27659
[15]
Hosono M, Ikebuchi H, Nakamura Y, et al. Manual on the proper use of lutetium-177-labeled somatostatin analogue (Lu-177-DOTA-TATE) injectable in radionuclide therapy (2nd Ed. )[J]. Ann Nucl Med, 2018, 32(3): 217-235. DOI:10.1007/s12149-018-1230-7
[16]
Sandström M, Garske-Román U, Granberg D, et al. Individualized dosimetry of kidney and bone marrow in patients undergoing 177Lu-DOTA-octreotate treatment[J]. J Nucl Med, 2013, 54(1): 33-41. DOI:10.2967/jnumed.112.107524
[17]
中华人民共和国国家卫生健康委员会. GBZ 120—2020 核医学放射防护要求[S]. 北京: 中国标准出版社, 2021.
GBZ 120—2020 State Health Commission of the people's Republic of China. Requirements for radiological protection in nuclear medicine[S]. Beijing: Standards Press of China, 2021.
[18]
潘自强. 辐射安全手册[M]. 北京: 科学出版社, 2011.
Pan ZQ. Radiation safety manual [M]. Beijing: Science Press, 2011.
[19]
张永刚. 医学辐射防护学[M]. 北京: 高等教育出版社, 2011: 169.
Zhang YG. Medical radiation protection [M]. Beijing: Higher Education Press, 2011: 169.
[20]
中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局. GB 18871—2002 电离辐射防护与辐射源安全基本标准[S]. 北京: 中国标准出版社, 2003.
General Administration of Quality Supervision, Inspection and Quarantine of the People’s Republic of China. GB 18871—2002 Basic standards for protection against ionizing radiation and for the safety of radiation sources[S]. Beijing: Standards Press of China, 2003.
[21]
International Atomic Energy Agency. IAEA Safety Reports Series No. 63 Release of Patients After Radionuclide Tgerapy[S].Vienna: International Atomic Energy Agency, 2009: 14. https://www.iaea.org