当机体受到一定剂量射线照射后，临床上易引致出血现象，其发生机制较为复杂，涉及到造血、凝血、纤溶、血管等多个系统^[1]。与普通的出血相比较，电离辐射导致的出血，在其病理变化、临床表现、出血部位、出血严重程度等方面虽有一定的规律和特点，但由于涉及原因多，机制较复杂，救治困难，因此称电离辐射后的出血为电离辐射出血综合征^[2]。本文主要阐述电离辐射出血综合征的病理生理机制和临床特点，旨在为提高电离辐射出血综合征的救治水平提供理论依据。

1 电离辐射出血综合征的病理生理机制 1.1 血小板异常

血小板是机体参与凝血的重要细胞，在骨髓内由巨核细胞产生，骨髓内造血干细胞（Hematopoietic stem cell，HSC）可以分化为定向的巨核-红系祖细胞（Megakaryocyte-erythroid progenitor，MEP），巨核-红系祖细胞可进一步分化为巨核系祖细胞（Megakaryocyte progenitor，MKP）。巨核系祖细胞经过细胞质的成熟和核内有丝分裂等一系列变化，变为成熟的巨核细胞，成熟的巨核细胞通过细胞骨架重构形成伪足，然后释放在外周血中成为血小板。既往认为，在成人体内，骨髓是生成血小板的场所，但最新的研究表明，肺也是血小板生成的场所^[3]。血小板的清除通过衰老诱导的信号以及抗体介导的免疫反应进行，以维持血小板的正常循环。电离辐射对血小板的影响非常明显，也是导致出血发生的一个重要原因。

1.1.1 血小板数量减少

电离辐射后因造血障碍，各类血细胞的数量都会减少，但由于红细胞对射线敏感性较低，而血小板和白细胞的数量减少尤为显著。有研究表明，射线并不会直接影响血小板的寿命，故电离辐射引起的血小板减少是因骨髓造血功能障碍所致^[4-5]。电离辐射后血小板生成受到影响，但清除反应仍在继续，使得外周血血小板的数量持续性减少。

1.1.2 血小板功能障碍

电离辐射能损伤血小板的结构，使其携带的如PF3、PF4、PF9等血小板因子减少，导致凝血过程受阻^[6]。血小板携带的另一种重要物质5-羟色胺在电离辐射后也会因失去依附的场所而被分解^[7]，研究还发现在放射损伤后血小板会释放vWF因子，从而使其加速活化，而血小板异常活化的同时导致了凝血因子的消耗，从而加重出血倾向^[8]。此外，当血小板存在功能障碍时，对血管壁的保护作用也会减弱，使得血液更易通过血管壁漏出。

1.1.3 血小板形态异常

在电离辐射后数小时，就能在血液中检测出幼稚型血小板（巨型血小板），并且血小板伸出的伪足变短或消失。同时血小板在电离辐射后会出现肿胀、液化、空泡等改变，从而影响血小板的凝血功能。

1.2 凝血障碍

血液凝固的实质是血液中的可溶性纤维蛋白原，经过凝血酶（Thrombin）的活化，从而变成不溶性的纤维蛋白。这一过程可分为3个阶段，首先为凝血酶原复合物的形成，其次为凝血酶原的激活，最后是纤维蛋白的生成阶段；而参与其中最重要的物质是凝血因子，凝血酶原复合物的形成也是一系列凝血因子相继激活的过程。

凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）是反映机体凝血功能的重要指标^[9-10]。有研究表明，在电离辐射后PT和APTT的水平持续高于未辐射对照组^[11]，表明机体凝血功能出现障碍。电离辐射可影响凝血因子的水平，抑制凝血因子活性^[12]，从而导致凝血功能障碍。

1.3 血管受损

血液在血管内流动，而血管完整的结构和正常的功能是非常重要的。即使血小板和凝血功能有异常时，若血管壁完整，在短时间内也不会发生明显的出血。电离辐射会损伤血管内皮细胞，严重可能导致内皮细胞的坏死、脱落^[13]，引起全身血管系统的退行性变化，如胶原纤维退行性变、基底膜断裂等^[14-15]。同时，电离辐射会引起内皮细胞炎症物质代谢发生改变^[16]，上调内皮细胞黏附分子的表达^[17]，这种变化会加重局部的炎症反应，导致血液容易渗出。此外，电离辐射还可抑制血管的再生^[18]，使得损伤的血管不能进行及时有效的修复，导致出血时间的延长。

此外，电离辐射可影响体内的抗凝和纤溶系统，主要因电离辐射会影响抗凝和纤溶相关分子的水平与活性^{[19- 20]}。在全身受照射后，血液中抗凝物质的含量与活性有显著提高^[21]，同时，电离辐射可增强纤溶酶的活性^[22]，这种影响使得止血不良以及纤维蛋白降解的发生明显增加。

2 电离辐射出血综合征的临床特点 2.1 出血程度

轻度骨髓型急性放射病患者一般无肉眼可见的出血，中度及重度患者，随受照剂量的不同，可见不同程度的出血，根据日本广岛、长崎原子弹爆炸受害者的统计结果来看，在爆心5 km和1 km内的幸存者，皮肤及黏膜出血的发生率分别为0.5%和49%，表明出血的程度与受照剂量之间呈正相关。而极重度以上急性放射病患者，由于死亡时间较早，故一般观察不到出血综合征。

2.2 出血时间

中度和重度骨髓型急性放射病患者，临床出血的特点有明显的规律^[23]，在辐照后第2～4 d，病人皮肤粘膜会出现点状出血。而后由于骨髓增生低下和外周血血小板水平的进一步降低，并伴随着外周血血小板功能的减退，以及血管壁通透性的改变，导致全身多发性出血，且临床的出血表现进一步加重，出血呈斑状或片状。

2.3 出血部位

电离辐射出血综合征患者的出血部位并不固定，在全身各内脏器官和皮肤粘膜均可发生出血。一般情况下，内脏器官的出血要早于皮肤粘膜，而内脏出血也有一定的先后顺序，如对射线敏感性和血流分布的不同，内脏器官出血的先后一般是骨髓、小肠、胃、大肠、心、肺、肾、膀胱等^[23]。

2.4 其它

持续出血会导致贫血的发生^[24]，尤其是内脏出血，表现为心慌、头晕以及乏力等症状。若出血未及时处理，且出血量较多时，可能会导致全身衰竭，甚至会引起失血性休克^[25]。其它部位的出血也可能导致相应的症状，如呼吸道或消化道的大量出血能导致窒息的发生，泌尿道出血引起血尿，心脏出血导致心脏骤停等。

3 电离辐射出血综合征的治疗

在电离辐射出血综合征的发生过程中，血小板的减少和功能障碍是最主要的原因，它是由电离辐射导致骨髓损伤发展的结果^[26]，因此提高血小板的数量和功能，对于电离辐射出血综合征的治疗有着重要意义。前期我们提到，血小板本身的抗辐射能力是比较强的，血小板的减少主要是由于造血障碍引起，故促进造血干细胞的恢复是提高血小板水平的重点。

由于放射剂量的不同，对于不同程度的骨髓型急性放射病所采取的措施也不尽相同。对于轻度骨髓型急性放射病（1～2 Gy），一般不需要药物或住院治疗，只需要医学观察和加强营养，就能达到较好的预后结果。对于中度的骨髓型急性放射病（2～4 Gy），应早期使用造血生长因子（如促血小板生成素，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，干细胞因子等），同时应用抗放药（WR-2721、盐酸胱胺、雌激素）并配以抗感染和镇静止吐等对症治疗，病人在治疗后可全部存活。重度骨髓型急性放射病（4～6 Gy），此类患者病情较重，治疗方法同中度，大多可恢复，但要注意感染的风险较大，如应住层流病房等。对于极重度骨髓型急性放射病患者，造血功能很难或几乎不能恢复，因此必须行造血干细胞移植治疗，并辅助以造血生长因子和抗感染、抗代谢紊乱治疗，即便如此，这类患者依旧大多不能存活。除了剂量的不同，症状分期也是急性放射病的重要表现，在初期应根据病变对症治疗以减少损伤；假愈期以保护造血，防止出血和感染为主；极期是症状最为严重的阶段，应全力抗出血感染，以及电解质紊乱；在恢复期防止病情反复，加强修养调息。

血小板生成过程主要包括造血干细胞分化为巨核祖细胞，巨核祖细胞进一步分化为成熟巨核细胞，成熟巨核细胞最终释放血小板，而巨核细胞的分化成熟则是血小板产生的最关键步骤^[27]。促血小板生成素（TPO）虽是强有力的促进血小板产生的物质，但存在见效时间长及生物抗性问题，最新的研究发现，将生长激素和TPO发挥作用的肽段相结合，可同时促进巨核细胞的恢复并减少产生血小板所需要的时间^[28]。研究还表明，部分体内的激素和神经分泌物质，有促进电离辐射后血小板恢复的作用，如雌激素可以促进巨核细胞的多倍体形成，并通过促进小鼠骨髓巨核细胞的成熟分化，提高外周血血小板水平，可用于电离辐射出血综合征的治疗^[27]，交感神经（多巴胺）类物质也能通过促进巨核细胞的黏附迁移和血小板的生成^[29-30]，从而发挥促进电离辐射后血小板恢复的效果。

4 小　结

综上所述，电离辐射出血综合征的发生机制和临床表现较为复杂，在出血过程中，血小板数量减少和功能障碍是出血发生的最主要原因，血管壁结构受损和通透性增加是其重要因素，而凝血系统功能障碍起加重因素。在电离辐射出血综合征的治疗中，除了对症治疗，最重要的是促进血小板的快速恢复，而其中的关键因素是促进巨核细胞的恢复和快速产生血小板。而最新的研究表明，即使是接触低剂量的电离辐射，如介入放射科的工作人员，其血小板水平也会有降低，因此研究电离辐射后血小板的恢复有着重要意义^[31-32]。