核能的利用和核技术的发展，多应用于医学、工业及军事等领域。但意外接触核辐射物质或暴露于辐射中造成人体机能损伤，即急性放射性疾病，主要涉及DNA损伤反应、免疫炎症反应及抗氧化反应等^[1]，临床表现为全血细胞下降、出血、感染等，快速导致全身多脏器的损伤及衰竭。接触低剂量 > 0.7 Gy辐射量导致造血干细胞的损伤，称为骨髓型急性放射病。如何救治骨髓型放射病仍然是一个未得到满足的主要医疗需求，被认为是一个重要的研究领域。

核辐射可使细胞分裂能力下降，促使细胞变性、凋亡。分裂越快的细胞对核辐射越为敏感，例如造血干细胞^[2]。辐射剂量 > 0.7 Gy即可导致对造血干细胞的凋亡，尤其是对淋巴细胞、血小板及中性粒细胞的损伤，造成骨髓持久抑制及免疫力的持续降低，为髓型ARS。随辐射剂量的增加与疾病的进展，可将骨髓型ARS分为4期即：初期、假愈期、极期及恢复期 ^[2-4]，临床症状由前期的出血、皮肤瘙痒等发展为严重的发热及水电解质失衡伴全血细胞持续减少，病情逐渐加重为出血和感染等直至死亡。存活率随着剂量的增加而降低，大多数死亡发生在暴露后的几个月内。据统计，LD₅₀/60 （60 d内死亡率为50%的辐射剂量）为2.5～5 Gy。

骨髓型ARS患者的适当分类和治疗取决于对辐射剂量的准确和及时的估计。剂量对于受害者的治疗的分组极为重要：不需要医疗干预，仅门诊随访；需要输血、细胞因子（如粒细胞集落刺激因子）等支持治疗以促进自体骨髓恢复；需要对造血干细胞移植（Hematopoietic Stem Cell Transplantation，HSCT）治疗骨髓再生障碍进行评估；无法挽救。造血干细胞^[5-6]是血液系统的成体干细胞，修复造血细胞的损伤，促进造血。当机体受照后，患者造血系统损伤，骨髓造血持续抑制不能恢复时，需要实施造血干细胞移植术，以重建造血功能。经大量动物实验及临床研究^[7-8]，造血干细胞移植术已应用治疗髓型ARS。

HSCT术主要是用于受辐射剂量比较高、自身不能恢复造血功能的病人。南斯拉夫核事故中，Mathe等^[9]人首次对受到辐射剂量 > 3 Gy的患者进行HSCT治疗。N.C. Gorin等 ^[10]人研究提出关于HSCT治疗ARS的适应症：严重骨髓再生障碍持续14～21 d；无残留造血；无不可逆器官损伤（胃肠道、肺部...）。在2016年RITN （Radiation Injury Treatment Network）在《急性放射性疾病治疗指南》^[11]中提出更为详细的ARS进行HSCT术的条件：辐射剂量 > 3 Gy，并且2个部位骨穿示：骨髓三系增生不活跃，呈再生障碍骨髓象；患者在使用细胞因子7d治疗后，中性粒细胞（ANA）< 1 × 10 ⁹/L，血小板迅速下降；无严重的皮肤放射性损伤及其他重要脏器如肺、肠损伤；暴露于辐射中超过21 d。行HSCT术的适应症明确，HSCT成功后，患者的造血功能很快恢复，进而控制患者病情的进一步恶化，可显著的提高患者的存活期，当前临床上多项研究已验证这一观^[12-16]。

供者选择可通过人类淋巴细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）配型分为：无关供者（非血缘）及亲缘供者（可分为全相合供者和半相合供者）。随HSCT术在治疗血液恶性疾病的研究过程中发现，在采用HLA配型（可使用口腔拭子进行HLA快速分型，具有高分辨率的HLA- A、-B、-C、-DRB1和-DQB1 DNA分型）相合度越高的骨髓，发生移植物抗宿主病（Graft-versus-host Disease，GVHD）的概率越低，患者存活率越高。其次供者的性别、年龄、血型、身体状况及是否妊娠也是造血干细胞移植术成功率的重要因素。对于ARS紧急移植而言，非血缘的全相合的供者是很难寻找并应用的。Baranov A等研究员^[16]总结了切尔诺贝利核事故，表明单倍体HSCT术治疗后GVHD发生率更高，骨髓造血系统恢复缓慢。乔建辉等^[17]研究员提出在行造血干细胞移植治疗ARS时，行亲缘HLA全相合的造血干细胞移植术最佳。否则可行单倍体相合的HSCT术。

移植预处理有助于供者骨髓的植入率，对于HSCT治疗髓型ARS前预处理方案并没有统一的意见。切尔诺贝利核事故^[14]中13例患者进行骨髓HSCT均未追加预处理虽有6例有部分植活，但在移植后40 d内移植的骨髓均被排斥。艾辉胜等对1例因60Co照射的重度髓型放射患者进行紧急预处理，移植9～11 d后患者的白细胞开始恢复，14 d后基本恢复正常，并未出现严重的GVHD^[18]，研究人员对其进行分析发现，短时间内恢复造血重建可能与紧急预处理方案有关。该文献报道，考虑到患者受辐射程度比较低，同时行HLA相合移植术，故预处理时适当增加了氟达拉滨的用量，最终制定预处理方案为氟达拉滨（Flu）100 mg × 2 d + 抗淋巴细胞球蛋白（ATG）1.8 mg/kg × 2 d + 环磷酰胺（CTX）60 mg/kg × 1 d。整个预处理方案仅用36h，高效的预处理，一定程度上也为移植成功和延长患者的生命争取了时间。Blanes等^[19]报道称在一次辐射事故救治中，联合使用ATG、Flu和CTX进行预处理，结果显示均成功稳定，说明对于ARS患者移植前进行预处理有利于异体造血干细胞的植入。该学者还指出，由于放射性患者移植成功的病例数比较少，所以对预处理方案的选择和设计比较困难，但是由于患者在受到辐射时，全身照射并不均匀，因此预处理方案的设计可根据患者的受照射的剂量以及供体等因素，对其进行综合考虑，基本符合受辐射的剂量越大，预处理程度应该越强。辐射事故中的2例患者^[20]，其中1例患者由于受到的辐射剂量比较大，所以预处理采用较大剂量的ATG，而受到辐射剂量比较小的患者，则采用适当剂量的Flu，结果显示2例患者均造血重建，这也说明了此次预处理比较合理。RITN对造血干细胞移植治疗ARS进行了较为详细的总结：CTX （50 mg/kg × 1 d，−6 d） + Flu （30 mg/m² × 4 d，−5 d～−2 d） + ATG（3 mg/kg × 3 d，−4 d～−2 d）。在进行造血干细胞移植治疗ARS时，根据患者的辐射剂量以及HLA的相符性，可适当的增加ATG和Flu的用量，若患者的辐射量大且为单倍体相合移植则应增加ATG的用量，而若患者的辐射量低为HLA相合移植时，则应适当增加Flu的用量，已有研究表明，这种预处理方法可减少患者术后的排异反应^[18]。ARS一般是在不确定的情况下发生，需要根据接受辐射剂量及损伤的程度等，进行对预处理方案的选择及制定。

GVHD是多系统疾病，主要是指异基因造血干细胞移植的患者，在重建供者免疫的过程中，来源于供者的淋巴细胞攻击受者脏器产生的临床综合征。主要分为：急性GVHD （aGVHD）和慢性GVHD （cGVHD）。造血干细胞治疗骨髓型ARS后GVHD临床表现多为皮疹、肝功能异常以及腹泻，与ARS临床症状相似，并且GVHD的发生严重影响骨髓造血系统的恢复，因此GVHD主要在于早期诊断预防，严格把握病情的评估。Moroni等^[21]通过对猪进行全身γ照射，建立动物模型，利用CTX来预防造血干细胞移植后的移植物抗宿主病，结果显示相对于未进行CTX处理组的动物，经处理组较对照组的存活率高出37.5%。Cardis^[22]对1例Co源辐射事故造成的骨髓型ARS患者进行造血干细胞移植治疗后病情进行了相关报道。文献指出，考虑患者被诊断为极重度骨髓型ARS，对患者使用CSA和霉酚酸酯（MMF）进行预防GVHD，被辐射后第7 d进行移植术，整个过程比较顺利，且移植后第9 d患者的WBC恢复至1.77 × 109/L，移植第14 d患者的骨髓增生活跃，直至术后第27 d，患者也未出现移植物抗宿主病。乔建辉^[17]对1例髓型急性放射病患者进行HLA全相合的异基因外周造血干细胞移植术后，为了预防患者出现植物抗宿主病，采用了CSA联合MMF，后期又以他克莫司取代CSA的方案，最终结果显示，虽然患者移植后，出现反复感染症状，但是免疫抑制剂的用量却为普通移植患者用量的2/3，期间患者均未出现GVHD。长期使用免疫抑制会引发严重的感染，Dainiak等^[23]对31例急性放射病患者进行造血干细胞移植预处理使用了大剂量的甲强龙及ATG等免疫抑制剂预防GVHD，从而导致大部分患者的免疫系统损伤，进而使得ARS患者受到巨细胞病毒和卡氏肺囊虫等感染，致使19.4%患者死亡。《急性放射性疾病治疗指南》^[11]提出：移植前采用CsA或他克莫司（FK506）联合MMF预防GVHD。移植前3 d至移植后100 d，使用CsA或FK506预防GVHD，后根据患者血药浓度疾病发展及时调整。移植前3 d开始使用MMF至移植后30 d停止使用。此外，经研究发现，间充质干细胞可促进造血干细胞的植入，改善移植术后GVHD，并且对骨髓细胞的损伤也有一定的治疗作用^[24]。在进行造血干细胞治疗ARS是联合使用间充质干细胞可有效促进骨髓造血系统的恢复。造血干细胞移植治疗骨髓型ARS的报道少见，在进行移植术前对GVHD的预防仍有许多方案值得研究。

部分骨髓型ARS是由于造血龛的骨髓基质细胞和内皮细胞成分的丧失造成的，而HSCT无法恢复这些成分^[25]。研究表明，骨髓间充质干细胞可以恢复骨髓微环境以维持造血功能，促进患者自身造血干细胞的扩增，促进其造血功能的恢复^[26]。此外，骨髓间充质干细胞可以选择性地迁移到组织损伤部位，并通过分泌抗凋亡、抗炎和血管生成因子，对放射性肺损伤^[27]、皮肤损伤等辐射并发症也有一定的治疗效果^[28]。同时，间充质干细胞治疗在造血细胞移植中的关键应用是预防或治疗GVHD^[29]。通过实验研究结果显示：HSCT联合间充质干细胞治疗可有效促进造血功能恢复，改善患者移植术后GVHD及炎症反应，从而减轻HSCT术后并发症，提高生存率^{[8, 25, 29]}。

综上，ARS主要发生在战争时期核武器爆炸或核放射物质的接触后，辐射事件无法预测，常无防护措施，故患者的病情变化急剧，需紧急救护，以便延长生存时间。HSCT是治疗骨髓型ARS的主要方法，在采用HSCT治疗骨髓型ARS时，尽可能选用同胞全相合的供者以减少GVHD的发生率，根据接受辐射剂量、损伤的程度及供者的选择调整CTX、Flu及ATG的用量制定移植前的预处理方案，可在移植前使用CSA、MMF预防GVHD的发生，还需要加强抗感染治疗。同时联合间充质干细胞治疗，加快造血干细胞归巢，促进骨髓造血系统的恢复，提高骨髓型ARS患者的存活率。

HSCT成功可以快速恢复造血功能，是综合治疗骨髓型ARS过程中的一种方案，并不能有效阻止其他类型ARS（肠型、脑型）病情发展，缓解放射损伤的多器官的损伤。移植预处理方案有可能加重组织器官的损伤，以及移植前预防GVHD而使用的免疫抑制剂不利于抗感染治疗等仍然是造血干细胞移植面临的问题，迄今为止，约有50名急性放射病患者接受了异基因造血干细胞移植治疗^[29]，临床数据较少，故尚待相关研究的解决和推动。