放射治疗是治疗肺癌^[1]、食管癌^[2]、乳腺癌^[3]、纵隔肿瘤^[4]等胸部肿瘤的常用方法之一。人体的肺组织对放疗的毒性反应非常敏感，因而成为放射治疗最主要的剂量限制器官^[5]。放射性肺损伤（Radiation-induced Lung Injury，RILI）是胸部肿瘤放疗常见的并发症。放射性肺损伤通常包括早期的放射性肺炎（Radiation-induced Pneumonitis，RIP）和晚期的放射性肺纤维（Radiation-induced Pulmonary Fibrosis，RIPF）2个阶段。放射性肺损伤在肺癌、食管癌放疗患者中较为多见，其发生率约为5%～20%，并在一定程度上降低肿瘤的局部控制率，成为放疗剂量的重要限制因素，并可能导致呼吸困难、肺纤维化和生活质量下降，从而对患者的预后具有重要影响^[6-7]。因此，防治放射性肺损伤已成为国内外肿瘤放疗界的热点问题。本文就近年来有关放射性肺损伤的发病机制及分子靶向治疗的研究进展加以综述。

1 放射性肺损伤的发病机制

放射性肺损伤是胸部肿瘤患者放疗后机体内的多种因素参与的病理过程，但其确切的发病机制至今尚不清楚。近年来，有关放射性肺损伤的发生机制的研究主要有靶细胞学说、自由基学说^[8]、细胞因子学说、免疫反应学说等。

1.1 靶细胞学说

80年代提出的靶细胞学说认为放射性肺损伤是由电离辐射造成成纤维细胞、肺泡上皮细胞、肺泡巨噬细胞、肺血管内皮细胞等靶细胞损伤造成的。肺组织自我修复时，以上细胞会释放相应的细胞因子，随后这些细胞因子与肺泡Ⅱ型细胞、成纤维细胞相互作用并激活相应的修复损伤机制导致肺纤维化的发生。关于靶细胞的研究主要有以下几点:①肺泡上皮损伤；②肺血管内皮细胞损伤；③肺泡巨噬细胞生长因子；④免疫反应淋巴管受累；⑤巨细胞病毒参与；⑥淋巴管受累学说；⑦基因学说。肺泡Ⅱ型上皮细胞受损时，其分泌的表面活性物质减少，而引起肺泡塌陷和肺不张，导致放射性肺损伤的发生。Almeida等^[9]发现肺泡表面活性蛋白C、水通道蛋白-5、E-钙粘蛋白水平的变化与FVB/N小鼠放射性肺炎的发展有关，可能是放射性肺炎的敏感指标，肺上皮-间充质转变对放射性肺纤维化具有重要意义。

1.2 细胞因子学说

细胞因子学说认为：由细胞因子介导的多细胞间相互作用贯穿放射性肺损伤的全过程，这些细胞因子主要包括促进组织修复及器官纤维化的转化生长因子β（TGF-β）、血小板源生长因子（PDGF），参与局部损伤与炎症反应的肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素（IL-1、IL-6、IL-8、IL-10）、单核细胞趋化肽等^[10-11]。

1.2.1 白介素家族（ILs）

IL是由巨噬细胞合成的多肽类细胞因子，IL-6是急性早期炎症因子，可促进纤维蛋白原、C反应蛋白、α1-抗胰蛋白酶等急性期反应蛋白合成，与放射性肺损伤的发生呈正相关^[12]。IL-8具有趋化及分裂活性，能诱导胶质合成及细胞增殖。IL多为促炎细胞因子，少数是抗炎细胞因子，如IL-4、IL-10等可抑制细胞免疫，延缓放射性肺纤维化进展。

1.2.2 转化生长因子β（TGF-β）

TGF-β有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3 3种亚型，其中TGF-β1与放射性肺纤维化的关系最为密切。TGF-β1由巨噬细胞产生^[13]，TGF-β/ Smad信号通路是TGF-β1在人体内有效表达的重要通路之一，Smads蛋白的激活可加速纤维化的发生^[14]。在临床诊疗中，TGF-β1水平的升高被作为放射性肺损伤的重要标志^[15]。

1.2.3 血小板源性生长因子（PDGF）

血小板源性生长因子（PDGF）是一种贮存于血小板α颗粒中的碱性蛋白质，它在一定程度上能够促进新生血管的生成及肺血管平滑肌细胞肥大增生 ^[16]。Tada等^[17]研究发现，PDGF在正常人体组织中表达程度较低，而在放射性肺纤维化患者组织中表达程度较高。

1.2.4 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是一种强效促炎细胞因子，同时也能通过免疫反应抑制杀伤肿瘤细胞。已有文献报道，TNF-α基因敲除的SD大鼠肺组织对放射线的敏感程度明显低于正常SD大鼠^[18]。TNF-α可引起前列腺素的合成增加，从而引起淋巴细胞、中性粒细胞等炎性细胞渗出，引发肺组织炎性反应。TNF-α也可以引发IL的合成释放而导致细胞因子的瀑布效应。

1.2.5 血管紧张素转化酶（ACE）

血管紧张素转化酶（ACE）多由肺血管内皮细胞合成，当肺组织受损时，肺血管内皮细胞损伤合成血管紧张素转化酶减少，可能与肺组织损伤的严重程度有关。Tofield^[19]的研究发现发生放射性肺损伤组的肺内血管紧张素转化酶水平均明显低于未发生组，从而推测血管紧张素转化酶可能在一定程度上抑制放射性肺损伤的进展。

1.3 自由基学说

研究发现电离辐射产生的活性氧自由基（ROS）可使人体内的DNA双链断裂，引起肺泡上皮细胞、血管内皮细胞损伤，释放出大量炎症细胞、炎性因子，形成早期的炎性反应^[20]，晚期成纤维细胞大量增殖、细胞外基质大量沉积而导致放射性肺纤维化，甚至不可逆的肺功能丧失^[21]。DNA对细胞再生能力尤为重要，DNA损伤会导致下游分子效应而引起癌细胞和正常肺实质细胞死亡^[22]。

1.4 免疫反应学说

辅助性T细胞（helper T cell，Th）Thl/Th2比例不平衡是放射性肺损伤发生的重要因素。电离辐射对肺组织造成损伤时，Thl细胞分泌γ干扰素，产生免疫调节和抗纤维化的作用，而过多Thl的会促进急性放射性肺炎的发生；Th2细胞分泌的IL-4、IL-13可与TGF-βl共同刺激胶原合成，对纤维化和组织重构具有重要意义，IL-4可以促进T细胞分化为Th2细胞，并表达Th2衍生的细胞因子，同时抑制Thl细胞，IL-13功能与其相似；过多的Th2则会提高慢性放射性肺纤维化发生的风险^[23]。

2 放射性肺损伤的靶向治疗 2.1 TGF-β/Smad信号通路抑制剂

TGF-β/Smad信号通路在放射性肺损伤的发生和发展过程中至关重要，并作为治疗靶点在众多研究中得到了广泛的探索。吡非尼酮（pirfenidone，PFD）由美国Marnac公司开发，2014年经FDA批准上市，近几年被广泛用于特发性肺纤维化的治疗^[24]。PFD可抑制细胞中TGF-β的产生，进而抑制成纤维细胞增殖、减少胶原蛋白合成，延缓IPF病情发展。Lee等^[25]证明了与对照组相比，照射后己酮可可碱治疗明显降低了大鼠肺密度及纤维化的程度。SM16^[26]和LY2109761^[27]是2种小分子的TGF-β抑制剂，已被证实在不同生物学原理方面对缓解放射性肺损伤具有较高的价值。Dadrich等^[28]发现用TGF-β1和PDGF的组合抑制剂可以显著缓解小鼠的放射性肺纤维化，并提供了一种治疗肺纤维化的新方法。

2.2 CTGF抑制剂

结缔组织生长因子（CTGF）是放射性肺损伤组织重塑和纤维化的关键细胞介质^[29]。FG-3019（pamrevlumab）是一种CTGF抑制剂，研究发现FG-3019的使用可预防（约50%～80%）或逆转（约50%）的肺组织重塑，并从致死性辐射中拯救小鼠（P < 0.01），因此抗CTGF单克隆抗体可能是一种很有前景的预防、减轻或者逆转放射性肺毒性的新策略，从而使患者受益。Sternlicht ^[30]的动物实验研究证明Pamrevlumab能改善放疗诱导的小鼠肺损伤，对其他免疫性和纤维化疾病也有一定的治疗作用。

2.3 酪氨酸激酶抑制剂

受体酪氨酸激酶是参与机体内多条信号通路的信号分子家族，并与纤维化疾病密切相关，是一个潜在的治疗靶点。目前，已研究出的抗放射性肺纤维化的酪氨酸激酶抑制剂主要有伊马替尼、尼达尼布、安罗替尼等。Thomas等^[31]通过研究发现伊马替尼治疗可使照射后小鼠的存活时间平均延长23%，显著地减少了肺肥大细胞的流入，并延缓了小鼠肺泡炎及纤维化反应。Cerri等^[32]指出与未治疗的患者相比，24个月内接受吡非尼酮和尼达尼布治疗的患者有效地减少了FVC、DLCO的下降，获得了良好的疗效。三期临床试验证实，尼达尼布在非小细胞肺癌、特发性肺纤维化中疗效显著^[33]。尼达尼布具有强大的抗炎、抗纤维化作用，已在2014年被FDA批准用于治疗特发性肺纤维化^[34]。安罗替尼是一种新型的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，已有研究证明安罗替尼对小鼠肺组织炎症、氧化应激和肺纤维化均有明显的抑制作用^[35]。

2.4 Rho/ROCK通路抑制剂

HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）可以通过抑制Rho/ROCK通路抑制放射性肺纤维化的进展。Ziegler等^[36]得出结论洛伐他汀可保护肺组织免受放疗诱导的凋亡。Monceau等^[37]研究发现Rho/ROCK通路抑制剂（普伐他汀、辛伐他汀、Y-27632）可以防治和逆转肺纤维化。Bao等^[38]开展的一项针对NSCLC患者的双盲、随机、安慰剂对照研究共纳入120名患者，随机分为两组，试验组在放疗前和前7 d分别服用乌司他丁3 d，对照组按照同样的计划服用安慰剂10 d；结果发现试验组放射性肺损伤的发生率和分级均明显低于对照组，肺功能较基线下降的程度明显小于对照组，放疗后血清TGF-β1、TNF-α和IL-6水平均显著下降。

3 总结与展望

综上，放射性肺损伤是胸部恶性肿瘤放疗后的常见并发症，严重影响患者的治疗及预后。近年来，人们对放射性肺损伤的研究逐渐深入，但其发病机制尚未完全阐明。随着对分子靶向抑制剂的研究，分子靶向治疗成为放射性肺损伤的治疗前沿，然而一些分子靶向抑制剂仍处于临床前阶段。期望今后对放射性肺损伤有关的各种细胞因子、信号通路、酪氨酸激酶受体等进行更加深入的研究，阐明其发病机制并在分子靶向抑制剂的研发上取得进展性突破。