宫颈癌是女性中发病率仅次于乳腺癌的常见恶性肿瘤之一^[1]。在中国，每年大约有5.3万的人死于宫颈癌，占全部女性恶性肿瘤死亡人数的1/5以上^[2]。一般来说，早期宫颈癌患者无明显症状和体征，大部分患者在发现时已是中晚期，对于局部晚期宫颈癌，放疗是其主要的治疗手段^[3]。现国际上公认的局部晚期宫颈癌标准治疗模式为体外照射 + 同步化疗 + 近距离治疗，其中近距离治疗是不可或缺的重要组成部分^[4]。

目前宫颈癌近距离治疗模式主要分为3类：单纯腔内近距离放疗（intracavitarybrachytherapy，ICBT）、单纯插植近距离放疗（interstitial brachytherapy，ISBT）和腔内联合组织间插植近距离放疗（intracavitary/interstitial brachytherapy，IC/IS-BT）。虽然单纯ICBT对早期宫颈癌能够取得较好的疗效，但对局部晚期宫颈癌具有很大的局限性^[5]。ISBT可根据患者靶区形状适形插针，但单纯ISBT剂量无法覆盖宫颈中心区域，且对患者创伤较大^[6-7]。在ICBT基础上给予ISBT，即IC/IS-BT可集合二者优势：既可保证宫颈中心区域的高剂量照射，同时也能够使剂量适形覆盖靶区^[8-9]。但对于肿块巨大、宫旁受侵较重的病例，即使采用IC/IS-BT技术也无法做到对靶区的完全覆盖，另外插植技术操作较为复杂且有创，出血并发症发生率高，容易造成子宫和肠道穿孔，对医生经验和设备精度要求较高，对于相对落后地区来说无法达到人力物力财力的要求，因此难以大面积开展。在本世纪初，有国外学者提出了腔内近距离放疗同步体外IMRT（intensity modulated radiation therapy）技术，即腔内近距离治疗后，保持施源器驻留在体内并立刻进行IMRT照射，腔内近距离照射无法覆盖的区域，通过外照射IMRT进行补量对靶区进行最大覆盖。近年来，有不少国内外学者从理论上对内外融合技术进行了剂量学可行性分析，其相关研究也逐渐成为热点。本文对近年来宫颈癌三维后装近距离放疗技术的研究进展作一综述。

1 ICBT

腔内近距离治疗是通过施源器将放射源置于人体的空腔内，如子宫和阴道。最早的腔内近距离治疗可追溯到1903年，当时Margaret-Cleaves用放射性核素镭治愈了2例宫颈癌患者^[10]。经历了半个多世纪的发展，⁶⁰Co、¹³⁷Cs、¹⁹²Ir相继取代了镭源，目前应用最广泛的是¹⁹²Ir高剂量率近距离治疗。到目前为止最常用的近距离治疗方式仍为腔内近距离治疗，因为它操作简单且对病人没有创伤。对于小体积肿瘤且宫旁未受侵犯的早期宫颈癌患者，局部控制率（local contral，LC）可达75%～95%；但对局部晚期宫颈癌患者LC相对较低，大约在45%～80%^[11]。对于局部晚期宫颈癌患者，他们的特点主要是肿瘤体积大、形态不规则、位置偏心、宫旁或其他部位受侵严重^[8-9]，如果只进行单纯的ICBT照射，其宫腔管旁形成的剂量分布呈对称的“梨形”，在危及器官（organs at risk，OAR）受量限制的情况下靶区无法达到根治剂量，导致肿瘤复发率较高^[12]。Zwahlen等^[13]认为当HR-CTV < 16.1 cm ³时，适合采用ICBT治疗方式。Yoshida等^[14]采用卵圆体模型计算HR-CTV体积，认为当HR-CTV体积 < 18.8 cm ³时适用ICBT，其观点与Zwahlen等^[13]的研究一致。Serban等^[15]的研究比较了环形腔内施源器和乌德勒支腔内施源器2种不同施源器的剂量学差异，发现无论使用哪种施源器，仅仅采用单纯腔内放疗均无法覆盖较大的靶体积。以上研究结果证实，单纯ICBT在治疗期别较早的宫颈癌时可取得较好的治疗效果，但不适用于局部晚期宫颈癌患者^[16]。

综上，ICBT技术在宫颈癌三维近距离治疗中主要适用于：（1）期别较早，肿瘤体积较小；（2）位置相对宫腔呈对称分布，且宫旁组织未受侵犯。

2 ISBT

组织间插植近距离放射治疗是指将放射源植入到肿瘤组织中的治疗方法。宫颈癌组织间插植治疗是通过阴道途径把施源器插入肿瘤病灶内进行治疗。1914年，Stevenson在无图像引导且无麻醉的情况下对宫颈癌患者经会阴徒手插入镭针治疗，成为最早的ISBT技术近距离治疗宫颈癌^[17]。1947年，Waterman等^[18]为了提高盆腔侧壁的剂量来达到提高LC的目的，采用了将镭针植入到宫旁组织的方式。1978年，Feder等^[19]采用会阴模板进行插植，大大提高了靶区剂量分布的均匀性，为近代插植近距离治疗技术奠定了基础。2015年，Yoshida等^[20]采用MRI引导的ISBT治疗35例T_2b-T₄期的宫颈癌患者，其中T₄、T₃和T₂期患者的3年LC分别为83%、95%和100%，且仅有4例患者 > 3级不良反应。可见在提高局部晚期宫颈癌患者的LC方面，ISBT具有非常大的优势。如2017年Fallon等 ^[21]的前瞻性研究实验表明ISBT放疗可以在不增加临近盆腔正常组织损伤的前提下，使肿瘤得到高剂量的照射。Silva等^[22]的研究结果也证实ISBT在宫颈盆腔复发的再程放疗中具有良好的临床治愈率。Hsu等^[6]认为虽然ISBT对宫旁受侵组织的靶区覆盖更好，但对于宫颈中心区域的剂量却远远不及ICBT治疗方式。单纯ICBT接受 ≥ 180%处方剂量的治疗体积为31 cm³，而ISBT仅为17 cm³。可见，单纯ISBT在整体靶区覆盖和靶区剂量分布上仍存在一定的缺陷^[16]。但对于阴道条件不佳，无法或不适合腔内后装放疗的患者，ISBT无疑是一种更好的选择。

综上所述，ISBT技术在宫颈癌三维近距离治疗中主要适用于：（1）巨块型病变，宫旁受侵范围大或盆壁受侵等；（2）阴道条件不佳，如阴道狭窄、低位阴道受侵等导致腔内难以置入施源器；（3）术后残端复发无宫腔结构者。

3 IC/IS-BT

腔内联合组织间插植近距离放疗指在置入宫腔管后，再在宫旁组织插植导管进行腔内联合组织间插植治疗。局部晚期宫颈癌的特点是肿瘤容易侧方浸润，2001年Kuipers等^[8]采用腔内近距离治疗联合组织间插植近距离治疗的方法，首次治疗宫旁受侵范围 > 25 mm的宫颈癌患者，计划设计时剂量线尽可能将宫旁浸润组织包裹完全，这种方法使得Ⅱ _B期患者的3年无病生存率（disease free survival，DFS）提高到75%，而且能够保持患者较低水平的早、晚期不良反应发生率，证实了局部晚期宫颈癌患者采用IC/IS-BT治疗的可行性。2006年Kirisits等^[9]采用维也纳环形施源器治疗局部晚期宫颈癌患者，进一步证实了IC/IS-BT技术的优势，并取得了突破性的研究。近十年来，诸多学者在DVH剂量学参数及临床结果方面也证实了IC/IS-BT相比于传统近距离治疗确实有较大优势^{[12、16、23-31]}。如林霞等^[32]在对局部病灶残留 ≥ 5 cm的晚期宫颈癌患者进行ICBT与IC/IS-BT2种方式的剂量学比较中发现，IC/IS-BT组HR-CTV的D₉₀、D₁₀₀、V₁₀₀明显高于ICBT组，而危及器官膀胱、直肠、乙状结肠的D_2cc受量，2组比较差异无统计学意义。郭伟等^[33]的研究结果显示，IC/IS-BT组患者的HR-CTV靶区覆盖率明显高于ICBT组，且膀胱、直肠的D_1cc和D_2cc剂量均低于ICBT组。杨文翠等^[34]通过比较ICBT与IC/IS-BT2种治疗方式的临床疗效发现，IC/IS-BT组患者的肿瘤复发或转移率仅为4%，远低于ICBT组患者的16%，且IC/IS-BT组患者的放射性皮炎、直肠炎、膀胱炎的发生率均低于ICBT组。可见，IC/IS-BT在不增加危及器官放射性损伤的前提下能够明显提高靶区的覆盖率和适形度，在宫旁受侵的局部晚期宫颈癌患者的治疗中具有明显的剂量学优势和临床疗效。但由于人体解剖结构的限制，能为IC/IS-BT技术提供的插植针通道较少，而且对于肿块巨大、宫旁受侵严重的患者，即使采用IC/IS-BT技术也无法覆盖大体积HR-CTV，另外插植技术操作较为复杂且有创，出血并发症发生率高，容易造成子宫和肠道穿孔，对医生和设备要求较高，费时费力，难以大面积开展。

综上，IC/IS-BT 技术在宫颈癌三维近距离治疗中主要适用于：（1）肿瘤体积大、外照射后消退不佳；（2）肿瘤形状不规则，位置偏心，宫旁组织或尿道旁组织受侵等；（3）单纯 ICBT覆盖不完全；（4）靶区与高危组织相对位置不佳等。

4 ICBT + IMRT

腔内近距离放疗同步体外IMRT放疗，又称内外融合照射，即在腔内近距离照射完成后，施源器仍暂时驻留在患者体内，然后以施源器和患者解剖结构为参照，立刻在直线加速器上通过图像引导进行外照射补量,采用这种内外融合的联合照射方式对腔内近距离照射无法覆盖的靶区进行剂量补偿。21世纪初，Low等^[35]及Wahab等^[36]介绍了一种新的宫颈癌后装治疗方法,提出通过患者体内的施源器引导IMRT外照射治疗，即定位时采用施源器为标记点,计划时以施源器为解剖结构进行布野，治疗时以病人身体解剖结构和施源器为参照图像进行患者位置校准,利用外照射对腔内照射无法覆盖的靶区进行补量照射。Duan等^[37]在此基础上进一步提出了高剂量率（HDR）近距离放射治疗与外照射调强放射治疗（IMRT）相结合的方法并分析其剂量学可行性。即先设计HDR腔内近距离治疗计划，然后通过IMRT外照射对靶区剂量不足区域进行补量。内外融合照射与传统二维腔内照射（C-HDR）计划及三维腔内照射计划（O-HDR）进行比较，结果靶区包绕最好的是内外融合计划，6例患者的V₉₅都大于95%；O-HDR计划虽然靶区包绕好，但邻近危及器官（OAR）的受量较高；C-HDR计划靶区包绕最差，6例患者中有5例患者的V₉₅都小于62%。Assenholt等^[38]选取了6例采用IC/IS-BT治疗的局部晚期宫颈癌患者，模拟制定了ICBT、IC/IS-BT、ICBT + IMRT、单独IMRT4种计划方式，并分别对其进行剂量学评估。对比分析发现ICBT、IC/IS-BT、ICBT + IMRT和单独IMRT计划的靶区剂量覆盖中位值分别为74%，95%，96%，98%。虽然仅通过IMRT补量的靶区剂量覆盖最高，但正常组织器官的V₆₀是其他几种计划方式的2倍。Yin等^[39]的研究与Assenholt等^[38]类似，研究结果发现ICBT + IMRT计划HR-CTV的D₉₀、D₁₀₀和IR-CTV的D₉₀、D₁₀₀、V₁₀₀均高于单纯ICBT计划，且OAR的D_2cc受量均低于其他几种计划方式。赵欣宇等^[40]研究发现，采用O-HDR计划，在保证OAR不超量的情况下，D₉₀和V₁₀₀均无法达到医生所给的处方剂量；IMRT-HDR计划的直肠、膀胱和乙状结肠D_2cc与O-HDR后装计划相近，且V₁₀₀、D₉₀和CI均大于O-HDR后装计划，从剂量学上证实了在未明显增加OAR的累积剂量的情况下，ICBT + IMRT能提高靶区覆盖度和适形度。为临床上内外融合照射方法的可行性提供了剂量学依据。

综上，ICBT + IMRT技术在宫颈癌三维近距离治疗中主要适用于：（1）肿块巨大、宫旁受侵严重，且无法或不适合进行插植的患者；（2）对于插植技术或插植条件无法达到的单位，可作为IC/IS-BT技术的补充和替代方案。

5 小　结

本文对宫颈癌三维后装近距离治疗的4种常见技术进行了回顾性的归纳总结，同时讨论内外融合照射方法的剂量学可行性。单纯ICBT适用于早期宫颈癌患者，但对局部晚期宫颈癌患者局限性较大。单纯ISBT可根据靶区形态适形插针，但会导致宫颈中心区域欠量。IC/IS-BT对局部晚期宫颈癌患者具有明确的剂量学优势和疗效，但插植技术操作较为复杂且有创，出血并发症发生率高。内外融合照射对肿瘤体积较大、几何形状不规则的宫颈癌患者具有明显的剂量学优势，且无需插植、操作简单且对病人无创。但目前内外融合技术在宫颈癌近距离治疗中大多处于理论阶段，所取临床病例数相对较少，且尚未见用于临床常规治疗的相关报道，未来需要通过大量临床治疗方面的数据来支撑内外融合技术的可行性，以期为局部晚期宫颈癌三维后装近距离放疗提供新的选择。

虽然对宫颈癌三维后装近距离治疗中ICBT、ISBT、IC/IS-BT和ICBT + IMRT这4种治疗技术都不陌生，各单位根据病人的肿瘤特点和本单位条件可做出最优的临床选择，但值得注意的是，无论是哪种三维后装腔内治疗技术，目前还存在一些尚待解决的问题，可能影响其治疗效果。（1）时间与位移因素。由于三维后装要经过施源器安置、CT扫描、计划设计、计划评估等过程，才可到治疗阶段，这中间由于病人转运，等待，治疗过程难免会因为时间因素而出现位移，导致施源器的位置变化对剂量分布影响较大。建议尽可能对病人体内置入的施源器进行固定，并避免病人长时间等待，另外在进行计划评估时，除DVH图和等剂量线外，还需考虑驻留点权重的因素，以减少施源器位置变化带来的剂量偏差。（2）定位方式因素。GEC-ESTRO推荐使用MRI进行定位，并应在每次治疗前均行定位扫描，勾画靶区，制定计划，但目前我国绝大多数放疗中心无法达到，建议在每次治疗前行放射学检查，结合影像查体结果及当天CT定位图像，进行靶区勾画和计划设计。（3）剂量分割模式因素。目前尚无一个明确的标准的剂量分割模式的规范，故在选择不同的剂量分割方式进行治疗时，也可能出现治疗效果的一些偏差。