目前国际辐射防护委员会（ICRP）认定的眼晶状体吸收剂量阈值为0.5 Gy，眼晶状体当量剂量限值为5年内平均每年不超过20 mSv，且任一年不得超过50 mSv^[1]。上述限值是在基于低传能线密度（LET）辐射对眼晶状体危害的研究基础上制定的，但是已有研究表明，20 mSv/年的剂量限值并不足以限制高LET辐射所致眼晶状体浑浊的发生，宇航员和飞行员等接受高LET照射人群已发现辐射所致白内障发生概率的提升。因此，深入研究高LET辐射对眼晶状体的影响十分必要，且对宇航员、飞行机组人员、医护人员等职业人员以及高海拔居住人群和放射治疗患者有着重要的意义。本文总结了目前高LET辐射对眼晶状体危害的研究进展，包括ICRP关于眼晶状体剂量限值的变动情况、高LET发生的生物学实验和流行病学的相关发现，以及对未来高LET需要研究方向的讨论，以期为眼晶状体剂量限值的确定、预防或缓解白内障的形成提供参考。

1 眼晶状体剂量限值历史变化情况

从辐射防护的角度看，眼晶状体是人体对辐射最敏感的组织之一，随着核科学与技术的快速发展与应用普及，放射性白内障患者急剧增加，这引起公众对眼晶状体接受辐射剂量限值的高度关注。1950年，ICRP首次将白内障列入需要考虑的放射性疾病。1954年，ICRP设定了眼晶状体的“最大允许剂量（当量剂量）（Maximum Permissible Dose，MPD）”，定义当量剂量为吸收剂量乘以相对生物效应（Relative Biological Effectiveness，RBE）。职业人员和公众的MPD分别为3 mSv/周和0.3 mSv/周，并且给出了质子、快中子和重反冲核的RBE值。1958年，ICRP建议受到辐射后的相关职业人员进行眼科检查，特别是检查受到中子和重粒子照射后的眼晶状体变化，并将职业人员眼晶状体MPD值更改为50 mSv/年，公众则改为5 mSv/年。1959年，建议职业人员使用合适的护目镜来保护眼睛，并使眼晶状体的剂量保持在MPD剂量限值以内。1964年，ICRP放弃了RBE，当量剂量定义为吸收剂量乘以“质量因子（quality factor，QF）”等修正因子。因为只对于高LET眼晶状体才可能表现出很高的放射敏感性，眼晶状体对于高LET辐射采用的QF值是人体其他组织的3倍。1966年，ICRP建议职业人员的眼晶状体MPD为150 mSv/年，公众的眼晶状体MPD为15 mSv/年。1977年，定义了非随机效应，并将白内障归类为非随机效应。用职业人员的当量剂量限值（以下简称剂量限值）取代MPD，建议职业人员的眼晶状体剂量限值为300 mSv/年，公众的剂量限值则为50 mSv/年。部分人认为该剂量限值太高了，引发了一些反对意见。1980年，布莱顿报告建议将其恢复到150 mSv/年。1989年，ICRP通过线性二次模型得出结论，当非随机效应占主导的情况下，使用Q值会高估高LET辐射对眼晶状体的效应。因为回顾高LET辐射对白内障的影响，发现白内障取决于辐射的数量而非质量，所以白内障并不适合这一结论。1990年，ICRP用辐射权重因数（Radiation Weighting Factor，w_R）代替Q，将“非随机效应”命名为“确定性效应”，建议职业人员的眼晶状体剂量限值为150 mSv/年，公众的剂量限值则为15 mSv/年。在2007年，ICRP认识到白内障剂量阈值的不确定性，并提到有必要重新评估眼晶状体的剂量限值^[2]。在2011年，ICRP建议眼晶状体的吸收剂量的阈值为0.5 Gy，职业人员眼晶状体的剂量限值更改为20 mSv/年，且任意一年不得超过50 mSv^[1]。2016年，ICRP认为在航空领域，机组人员的照射属于职业照射，飞机乘客的照射属于公众照射^[3]。因此，调查目前高LET辐射在流行病学和生物学的已知情况，并讨论未知的情况及如何更好的优化辐射防护是非常有意义的。

2 不同类型高LET粒子对眼晶状体的危害 2.1 质子

克利里等^[2]通过质子辐照研究了兔子和小鼠的眼晶状体相对生物效应RBE值，结果见表1。在剂量为1～2.5 Gy的情况下进行2年的观察，不同能量的质子单次照射荷兰兔眼晶状体的RBE值不同。在剂量为1～6 Gy的情况下进行2年的观察，2次实验小鼠的RBE值相同。但是值得注意的是所有接受4 Gy以上辐照剂量的小鼠在40周时均出现了眼晶状体浑浊。

劳伦斯伯克利国家实验室在高能加速的质子和X射线照射下，用人体眼晶状体细胞进行了体外研究。通过4 Gy的150 kVp X射线和55 MeV质子（LET = 1.18 keV/μm）分别辐照细胞，辐照后细胞内的周期蛋白依赖激酶抑制因子1A（Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor 1A，CDKN1A）基因表达，使得眼晶状体的上皮细胞过早地向纤维细胞分化，最终导致眼晶状体浑浊。通过实验发现2种粒子引起异常分化的细胞数量基本相同^[4]。

质子分次照射会使辐射对眼晶状体的危害减少，克利里等^[2]在10个月内对兔子进行分次照射，通过利用2种不同能量的质子分别照射兔子，在辐照后2年与同剂量的单次急性照射相比，分次照射造成眼晶状体浑浊的效率降低了1.5~2倍（表2）。

2.2 中子

目前原子弹研究中采用的中子RBE值为10，广岛原子弹中子的平均LET值为75 keV/μm^[5]。但是发现该RBE值与中子照射SD大鼠眼晶状体的情况不同，发现RBE的值与剂量有关。埃德加等^[2]利用裂变中子辐照大鼠，发现当剂量不同时，致眼晶状体浑浊的RBE值也不同（表3）。如果大鼠的眼晶状体和人眼晶状体具有相似的剂量响应，那么在计算照射剂量很大的情况时，中子的RBE值显然不符合事实。

莱因费尔德等^[2]用小于4 MeV的快中子单次和分次照射小鼠，单次照射时，快中子相对于X射线的眼晶状体浑浊的RBE值为5，分次照射每周一次时，快中子相对于X射线的RBE值为8。沃古尔等^[6]用剂量为2～250 mGy的0.44 MeV快中子（106 keV/μm）照射4组哥伦比亚谢尔曼白化大鼠，间隔为3 h分次照射，其诱导晶状体浑浊的能力（辐照后102周观察到浑浊）比相同剂量的单次照射更强。

韩国原子能研究所研究了硼中子俘获疗法（Boron Neutron Capture Therapy，BNCT）对小鼠睾丸和眼睛的生物学效应^[7]。硼中子捕获疗法利用肿瘤细胞中优先吸收硼化合物的¹⁰B产生α和⁷Li来杀死肿瘤细胞，二者均为高LET，临床上使用的¹⁰B载体是硼卡钠（Sodium Borocaptate，BSH）和硼苯胺（Borono-Phenylalanine，BPA）。利用33 Gy的热中子照射C57BL/6小鼠的眼晶状体细胞，在辐照45 d后会引起眼晶状体上皮细胞和纤维细胞的颗粒变化，BSH和BPA预处理不影响结果。利用热中子辐照经过盐水、BSH、BPA和BSH+BPA预处理过的大鼠，眼晶状体的吸收剂量分别为4.42、7.84、8.89和8.02 Gy，在一年后80%的受照大鼠都出现了眼晶状体浑浊。BSH和BPA处理对于眼晶状体的体外实验无影响，但眼晶状体的体内实验经过BSH和BPA处理后可以提高热中子的吸收剂量。

2.3 重离子

考克斯等^[2]通过氖离子和氩离子辐照新西兰白兔，随访5年，RBE值随着随访时间的增加而增加。莱利等^[2]利用铁离子辐照SD大鼠，相对于250 kV pX射线的RBE值几乎是线性增加的。结果见表4。

通过不同种类射线照射眼晶状体来比较分次照射是否会使白内障的发生率改变。沃古尔等^[2]分别利用⁶⁰Coγ射线和铁离子照射CB6F1小鼠，随访3年，与单次照射相比，分次照射中⁶⁰Coγ射线降低了白内障的发生率，而铁离子对白内障的发生率没什么影响。当分别用氩离子、铁离子和X射线辐照白化大鼠时，与单次照射相比，氩离子提升了白内障的发生率，铁离子对发生率无影响，X射线降低了发生率，结果见表5。

3 高LET辐射致白内障主要危害人群

白内障是失明的主要原因，导致白内障的发生有很多因素，例如年龄、遗传因素、营养、酒精、吸烟、吸毒、肥胖、糖尿病、职业照射、紫外线和电离辐射等^[8]。迄今为止的研究表明，存在多种机制可能导致眼晶状体退化，对于特定照射的人群，电离辐射是主要原因之一，电离辐射引起白内障的潜在机制被认为是辐照直接损伤眼晶状体上皮细胞的DNA，随后上皮细胞过早地向纤维细胞分化导致眼晶状体浑浊。

3.1 受宇宙射线影响的人群 3.1.1 宇航员

近年来，尽管人们已经认识到太空辐射对宇航员健康的危害，关于宇宙射线对宇航员眼晶状体危害的信息也有所增加，但这些信息却是极其有限的。空间辐射粒子由高能质子、重离子和在屏蔽层或组织中通过核反应产生的二次辐射粒子组成^[9]。目前宇航员所处的近地空间存在着大量高能粒子，可对执行太空任务的宇航员造成辐射伤害，平均每10 d的太空任务中会有数千个LET > 30 keV/μm的粒子穿过眼晶状体 ^[2]。美国国家航空和宇宙航行局（National Aeronautics and Space Administration，NASA）通过对171名宇航员5年的随访来研究辐射照射对宇航员眼晶状体的影响。对于宇航员，受照大于8 mSv的宇航员和小于8 mSv的相比，患白内障的风险显著增加。

NASA《白内障研究》（NASA Study of Cataract in Astronauts，NASCA）的第二阶段是基于五年跟踪的纵向研究，收集了171名宇航员和56名军用机组人员的研究数据^[10]。得出的结论是暴露于空间辐射环境下会提升宇航员眼晶状体浑浊的发生率，且空间辐射对于不同类型的眼晶状体浑浊影响不同。暴露于空间辐射环境的宇航员往往具有更大的可能性导致皮质型浑浊。对于皮质型浑浊而言，暴露于空间辐射的不利影响要大于后囊下型浑浊或核型浑浊。空间辐射与皮质型浑浊的发展速度存在显著关联。空间辐射对不透明的后囊下型白内障浑浊中心数目（不是浑浊的总面积）的影响不明显，后囊下型白内障浑浊度最大的对象往往是辐射照射水平最高的对象，且未发现空间辐射与后囊下型白内障发展速度相关。核型白内障的严重性仅与年龄有关，没有发现与空间辐射的任何度量有关，空间辐射与各种核型白内障的发展速度也无关。

3.1.2 飞行员

在最近的几年里，发现许多与飞行有关的疾病的报道，飞行机组人员的职业照射会诱发白内障已经成为航天航空医学关注的重要话题。但是由于存在各种混杂变量，很难证明是否存在与飞行环境相互作用的因素会直接导致增加患白内障的风险，特别是在飞行过程中的电离辐射对眼晶状体的影响。NASA通过对206名受试者的随访情况，包括对普通男性、航空飞行员、宇航员进行比较，发现空间辐射与商业飞行高度和极地航空路线辐射或地表紫外线相比，空间辐射是一个独立且更容易导致白内障的风险因素。而且与宇航员（即在首次诊断出白内障时的年龄，60～70岁）相比，飞行员（40～45岁）中白内障的发病年龄更早，但宇航员中白内障的总发生率比军事飞行员的白内障发生率高出一个数量级^[2]。军用飞行员白内障的位置在后囊的位置，但是宇航员白内障主要在眼晶状体皮质区域发现。

3.1.3 高原地区居民

白内障是我国眼睛致盲的主要原因，占全部视力残疾的60%。近年来我国白内障的患病率呈现出越来越高的趋势，特别是高原地区的白内障患病率明显高于平原地区。马德光等人随机抽取海拔3000米以上，年龄大于55岁的856名高原地区的居民，白内障为214名，患病率高达25%^[11]。西藏自治区总人口约300万，其中盲人4.2万人，盲人率为1.4%。西藏自治区居民白内障视力残疾的疾病负担（指疾病造成的健康、经济、资源的损失与产生的生物、心理和社会危害，以及疾病结局如死亡、失能和康复等所带来的后果和影响）居全国首位，西藏（海拔4000米）的白内障患病率比北京（海拔50米）高60%^[12-14]。

在海拔4000米上的高原，紫外线的含量为海平面的2～3倍，再加上高原的冰雪较多，约有70%的紫外线会被散射^[15]。紫外线会透过角膜细胞以及房水，破坏眼晶状体纤维，造成眼晶状体纤维积聚，导致眼晶状体损伤，最终形成白内障。另外，由于青藏高原空气稀薄，宇宙射线经过大气层时被吸收较少，在海拔3000米的高原一年的宇宙射线量比海平面高3倍^[16]，所以导致青藏高原居民的电离辐射受照剂量也很高。而电离辐射可引起眼晶状体内水溶性蛋白质降低，从而会使眼晶状体蛋白聚集，蛋白质交联形成高分子聚合物，增强光线散射，使眼晶状体浑浊，最终导致白内障^[17]。

按照国际原子能机构（International Atomic Energy Agency，IAEA）给出的不同海拔高度处居民受到的电离辐射剂量数据（见图1）^[18]，由图可知当海拔为1500～3500 m时，中子（高LET粒子）造成的剂量已超过质子以及电子/光子（低LET粒子）造成的剂量，海拔为3500～6000 m时中子造成的剂量超过μ子造成的剂量。根据我国环境调查数据，西藏地区宇宙射线中子成分平均为1.29 mSv/年，宇宙射线致外照射剂量平均为2.30 mSv/年^[19]，普通西藏居民终身受到的宇宙射线致外照射剂量可接近200 mSv，对比飞行员流行病学调查数据，该剂量不低于大部分飞行员职业生涯中受到的宇宙射线剂量，因此，有理由认为部分西藏高原居民的白内障有可能为电离辐射引起。

当然，上述猜测还需要做进一步的定量研究。由于不同影响因素引起的白内障种类不同。因此，对白内障的种类做调查，需进一步分析西藏居民由电离辐射引起的白内障的数据。

3.2 受核辐射影响的人群 3.2.1 放射治疗病人

随着核物理的迅速发展，放射治疗被越来越多的患者接受，各种类型的带电粒子如质子、氦离子和氖离子等已被临床应用。葡萄膜黑色素瘤是成年人眼中最常见的原发性肿瘤，具有较高的发病率和死亡率。如果患者进行手术治疗，大多数采用摘除术，但摘除眼球会导致患者失明，而放射疗法侵入性较小，可以保留眼睛和视力。

最常用的放射疗法包括近距离放射疗法（将放射源与肿瘤放在短距离的位置进行放射治疗）和带电粒子疗法（Charged Particle Therapy，CPT）（质子，氦离子或碳离子提供的带电粒子疗法）。但放射疗法通常也会有不良反应，如青光眼、放射性视网膜病和白内障等。眼黑色素协作研究（Collaborative Ocular Melanoma Study，COMC）对532例葡萄膜黑色素瘤患者进行研究，患者进行近距离放射治疗（¹²⁵I）后，在随访的前5年中，在532例患者中有362例（68%）发生了白内障^[20]。与患者进行近距离放射治疗（¹²⁵I）相比，接受CPT治疗的患者白内障形成率显著降低（分别为0.23 vs 0.68）。在带电粒子治疗中，选择不穿过眼晶状体的光束路径，保持眼晶状体剂量小于处方剂量的10%，可显著降低白内障形成率^[21]。

3.2.2 核辐射受害者

2004年南本等人对原子弹爆炸幸存者进行了调查研究，共有873名幸存者接受了眼科检查，随访2年后，结果显示核型白内障增加了12%，皮质型白内障增加了29%，后囊下型白内障增加了41%^[22]。沃古尔等人在切尔诺贝利核事故发生12年和14年后，对8 607名切尔诺贝利清洁工人进行了白内障评估，发现与年龄相关的白内障患病率很低，在每次眼科检查只有3.9%的人患有核型白内障，但是后囊下型白内障和皮质型白内障有25%^[23]。通过上述研究，发现核辐射会增加患白内障的概率，尤其是皮质型白内障和后囊下型白内障通常与受到的电离辐射呈正相关，而核型白内障与年龄呈正相关。

3.2.3 职业医护人员

近年来随着医学技术的突飞猛进，职业辐射对放射医护人员的健康影响越来越大，尤其是医护人员的眼晶状体健康问题得到了广泛的关注。放射工作人员在接触射线后眼晶状体等敏感组织，会因吸收电离辐射能量而造成损伤^[24]。因此，国家有关部门也十分重视相关医护人员的职业健康。2015年，中国疾病预防控制中心辐射防护与核安全医学研究所建立了“国家辐射信息平台”，要求各省监测数据通过信息平台中的职业健康监测模块进行上报^[25]。

在放射治疗中，质子治疗由于其独特的物理特性和优越的放射生物学特性，在放射治疗中得到了广泛的应用，其优于传统的光子疗法^[26]。然而当高能质子治疗系统运行时，在传输过程中会损失质子，质子与加速器部件等周围物质发生作用会产生大量中子，这些中子会对控制室的工作人员以及治疗室的摆位技术人员的眼晶状体产生危害^[27]。由于重离子束治疗癌症已进入临床研究阶段并取得显著疗效，我国已成为世界上第4个有能力开展重离子癌症治疗临床研究的国家^[28]，相信在不久的将来，它可以用于癌症治疗。目前由于从事该类治疗的医护人员较少，还未对相关人员受到高LET辐射进行大量的研究。但是随着质子和重离子疗法的发展，相关医护人员受到的高LET辐射越来越多，其对人体的危害不容忽视，尤其像眼晶状体这类敏感组织，必须要重视医护人员的辐射防护。

4 展　望

本文对高LET所致眼晶状体浑浊的研究进行了综述，首先回顾了历史上ICRP关于眼晶状体剂量限值的变动情况，眼晶状体当量剂量限值从最初的职业人员为3 mSv/周到最高300 mSv/年，随着深入的研究，剂量限值也在不断地调整，目前ICRP最新公布的眼晶状体当量剂量限值为5年内平均每年不超过20 mSv，且任一年不得超过50 mSv。其次，在生物学研究报告中，质子单次照射随着剂量增大RBE值随之增大，与单次照射相比，分次照射眼晶状体浑浊的效率降低了1.5~2倍。单次照射时，中子剂量不同时RBE值也不同，在分次照射中，中子对眼晶状体浑浊具有加快作用。重离子单次照射后，眼晶状体浑浊的RBE值几乎是线性增加的，分次照射中氩离子对眼晶状体浑浊具有加快作用，而铁离子没有这种影响。最后，通过对高LET白内障的流行病学调查数据比较，发现飞行员患白内障的风险因素中，空间辐射比紫外线的作用更大。普通西藏居民终身受到的宇宙射线照射剂量接近200 mSv，故电离辐射可能是造成西藏地区居民患白内障的原因之一。尽管取得了一些高LET粒子对眼晶状体影响的数据，但证据仍然非常有限，我们需要更多的动物和人体数据来确定高LET对眼晶状体的危害，做好相关研究工作，对于预防电离辐射引起的白内障具有重要意义。

我们研究高LET对人眼晶状体影响的流行病学不应该仅仅局限于长期随访，而且需要考虑到各种复杂的因素，如年龄、性别及遗传等。高原地区居民会受到中子等高LET粒子照射，对高原居民做流行病学调查，也可为高LET粒子对眼晶状体危害的研究提供有用的数据。除此之外，还需要利用动物来做眼晶状体体内和体外实验来研究不同类型高LET辐射剂量响应曲线的详细信息，这对进一步确定眼晶状体的剂量限值和如何预防或缓解白内障的形成具有重要意义。