低剂量辐射能够诱导细胞产生适应性反应，即低剂量辐射预处理细胞或机体后可产生对随后高剂量辐射诱发损伤的抗性。1984年，Oliveri等人首次提出低剂量辐射适应性反应^[1]，随后很多学者以不同的实验模式证实了低剂量辐射能够诱导出这一生物学效应，对于其机制的研究，主要涉及DNA损伤反应、免疫/炎症反应、抗氧化反应。本文将从三个方面概述低剂量辐射适应性反应机制的研究进展。

1 DNA损伤反应

DNA损伤反应是低剂量辐射诱导适应性反应的主要机制之一，包括：DNA损伤修复、细胞周期调控和细胞凋亡。

1.1 DNA损伤修复

低剂量辐射诱导细胞产生适应性反应是通过激活某些与DNA损伤修复相关基因，合成其蛋白产物或增强某些酶活性，从而能够及时和有效修复随后高剂量辐射产生的DNA损伤。多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（polyADP-ribose polymerase，PARP）是一类具有重要生理功能的蛋白酶，PARP能催化二磷酸腺苷核糖多聚化反应，对DNA损伤修复起重要作用。研究发现，细胞中加入PARP的抑制剂3-氨基苯甲酰胺（3-aminobenzamide，3-AB）后，低剂量辐射不再诱导出适应性反应^[2-4]。

低剂量辐射主要引起DNA双链断裂（Double-strand breaks，DSBs），起修复作用的是以DNA依赖性蛋白激酶（DNA-dependent protein kinase，DNA-PK）为主的非同源末端连接修复（Non-homologous end joining repair，NHEJ）和以共济失调毛细血管扩张症突变蛋白（Ataxia telangiectasia mutated，ATM）为主的同源重组（Homologous repair，HR）两种修复系统^[5-6]。DNA-PK通过促进DSBs再连接直接参与DNA修复，DNA-PK是由KU70、KU80和DNA-PKcs三个亚基组成。其中，KU70和KU80在DSBs修复中起识别、结合DNA末端并催化DNA-PKcs的作用，而DNA-PKcs是关键亚基，在DSBs修复中起重要作用。ATM磷酸化是DNA修复的关键点，ATM磷酸化需要多种基质参与，能够促进DNA损伤反应复合物招募到DNA损伤位点促进DNA修复。ATM可以磷酸化p53的不同部位，激活p53，进而修复受损DNA。p53是辐射适应性反应的关键蛋白，低剂量辐射诱导的DNA损伤可以激活p53信号通路^[7]。有实验结果强调了p53在适应性反应中的重要性，缺少p53的细胞不会发生适应性反应，如Trp53敲除细胞。同样，与低剂量照射的正常小鼠相比，接受相同剂量的p53缺失小鼠由于p53功能降低加速了疾病的发展^[8]。p53是适应性反应的主要效应分子，能够介导DNA修复，如果修复失败，会激活p53转录，p53增多引起细胞周期阻滞。

1.2 细胞周期调控

在细胞周期G₀、G₁、S、G₂和M五个时期中，G₂期和M期的细胞对辐射最为敏感，G₂/M期阻滞的通路分为p53依赖型和p53非依赖型。其中，在p53依赖型通路中，ATM通过磷酸化稳定p53，p53上调会抑制细胞周期蛋白B₁/CDK₁的活性，引起G₂/M期阻滞。细胞周期可以被周期蛋白依赖激酶（Cyclin-dependent kinases，CDK）控制，如丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。此外，Wnt/β-连环蛋白通路在细胞生长、存活、增殖等过程中起重要作用，其调节功能在低剂量辐射后增强^[9-10]。实际上，通过Wnt/β-连环蛋白通路，低剂量辐射促进了骨髓基质细胞^[11]，线粒体上的细胞周期调节器能够在低剂量辐射诱导下产生适应性反应^[12]。细胞周期检查点是细胞周期进程中的关键调节蛋白，能够暂时停止细胞周期进程，使细胞有充足的时间去修复严重受损的DNA。对于不能被及时修复的DNA损伤，则通过细胞凋亡形式清除^[13]。

1.3 细胞凋亡

细胞凋亡是内源性编程性细胞死亡的一种生理过程，由多种外源性刺激诱导。miRNA（micro RNA）是特殊细胞反应的“枢纽”调节器，miRNA下调激活DNA修复机制，上调抑制细胞凋亡。进一步研究发现miR-608识别的miRNA可以引起细胞周期阻滞。人乳腺上皮MCF10A细胞在100 mGy X射线照射后通过细胞周期蛋白B₁/CDK₁使得MnSOD磷酸化，增加对10 Gy X射线诱导产生细胞凋亡的抵抗。研究表明，低剂量辐射改变了与细胞凋亡相关基因的表达，使得抗凋亡分子Bcl-2上调和促凋亡基因Bax下调^[14]。

2 免疫/炎症反应

低剂量辐射能够激活免疫系统，促进脾淋巴细胞和胸腺淋巴细胞增殖，增加巨噬细胞活性^[15]。巨噬细胞是体内介导炎症启动的主要细胞，激活的巨噬细胞是IL-6、IL-10和TNF-α等免疫细胞的主要来源之一，并且可以保持慢性炎症状态，是调节炎症的重要细胞，进而调节免疫细胞因子的分泌。研究表明，从临床角度看，低剂量辐射适应性反应能够调节疾病的抗炎症性能，如：关节炎、糖尿病肾病和动脉粥样硬化等。

在经100～150 mGy X射线治疗的诱发性关节炎中，由于低剂量辐射诱导的适应性反应减轻炎性增生症状^[16-18]。研究表明，局部照射后关节炎的临床症状（软骨破坏和骨破坏）减轻，似乎与iNOS活性的降低、血红素加氧酶-1和Hsp-70表达的升高有关^[19-20]。此外，在连续五周0.5 Gy/周γ射线照射的实验小鼠，诱发性关节炎与炎症细胞因子IL-6、TNF-α和IFNγ水平的降低有关^[21]。其中，IL-6和TNF-α是炎症反应中最重要的免疫因子。

心血管疾病炎症的调节也涉及到适应性反应。这与调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）的增加有关，Treg减少促炎淋巴细胞和单核细胞，并控制自身反应性T细胞和负反馈调节反应。Treg的上升与IL-6的减少有关，IL-6通过转化生长因子β（Transforming growth factor β，TGF-β）来减轻炎症^[22]。然而，炎症是心血管疾病的检验印记，特别是动脉粥样硬化。动脉粥样硬化是在动脉壁的内膜上形成斑块，损害了正常血管功能的慢性炎症反应。研究表明，高剂量辐射会加重炎症和动脉粥样硬化^[23-24]，而低剂量辐射会引起抗炎症反应^[25-27]。

在糖尿病肾病中也发现了低剂量辐射诱导的适应性反应。在Ⅱ型糖尿病小鼠中，连续四周给予25 mGy/天X射线照射，可以降低糖尿病诱发高肾水平中的ICAM-1、TNF-α和PAI-1，这三个促炎因子参与了肾衰竭的发病机制，表明了低剂量辐射改变了慢性肾衰竭的过程^[28]。

低剂量辐射能够激活免疫系统，表现为免疫细胞反应性增强，促进抗体形成或者是增强肿瘤杀伤活性。免疫系统改变的程度取决于辐射剂量、辐射剂量率和与免疫系统的时序关系等。低剂量辐射能够诱导免疫系统中辐射适应性反应，并且在长期影响下产生多种炎症反应。

3 抗氧化反应

低剂量辐射能够诱导产生氧化活性很强的自由基，使机体产生氧化损伤。抗氧化防御系统是预防外源性应激产生氧化损伤的重要系统。其中，谷胱甘肽过氧化物酶（GSH）、NF-E2-related 2（Nrf2）和活性氧物质（reaction oxygen species，ROS）对低剂量辐射适应性反应的诱导非常重要。

正常情况下，机体内的抗氧化酶，如GSH、过氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）等，可以清除氧化应激产物和自由基。低剂量辐射后，细胞内由于自由基生成过多进而诱导GSH、SOD和CAT的活性增强。在这三种抗氧化酶中，GSH受低剂量辐射后其活性增加程度最高。一方面，GSH能够清除自由基产生的脂质过氧化物；另一方面，GSH在过氧化氢酶偏低时能够清除H₂O₂。研究表明，50 mGy X射线照射后，小鼠肝内和巨噬细胞内GSH的含量增加，从而诱导低剂量辐射适应性反应。

Nrf2是一个和抗氧化反应元件（Antioxidant responsive element，ARE）有关的转录因子，在维持细胞的氧化还原中发挥重要作用。Nrf2抗氧化通路已经发展成为氧化应激适应性反应的主要通路，此通路可以在低剂量辐射后被激活^[29-30]。在实验小鼠体内发现了低剂量辐射后Nrf2的保护性功能，从而减轻了氧化损伤和功能障碍。

ROS主要由还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶系统产生。低剂量辐射能够诱导产生较多ROS，突然增多的ROS起信息传递作用，刺激抗氧化系统，增强NADPH氧化酶活性，在适应性反应中其重要作用^[31]。

4 问题和展望

目前低剂量辐射适应性反应的机制仍然存在争议，尽管生物学效应很重要，但是对其机制的研究尚未明确的定论。细胞学实验的发展有利于适应性反应的研究，并提高我们对其机制的了解。对低剂量辐射适应性反应机制的研究和理解是非常复杂的，因为它依赖于使用的模型、剂量或剂量率、时间间隔和辐射源。另外，不同检测指标出现适应性反应的时间也是不同的：酶或转录反应在几分钟内就可以改变，而表观遗传效应或染色体组效应在数月甚至数年后才能发现。

虽然对DNA损伤反应、免疫/炎症反应、抗氧化反应已经有了一定的了解，但对低剂量辐射适应性反应机制的认识只是一个起步。在保护人类健康和环境方面，提高我们对于低剂量辐射适应性反应机制的认识是非常重要的，这样就能够更好的评估低剂量辐射的健康风险，对于制定、修订相关标准提供新的思路^[32]。