胸腺瘤是最常见的前上纵隔原发性肿瘤，在人群中的总体发病率低[1]。手术切除是目前公认的胸腺瘤最有效的治疗方法[2-3]。胸腺瘤多数附着于心包，邻近肺组织，与纵隔内大血管关系密切，易浸润周围组织及器官，是手术难以完整切除的主要原因，对于晚期不能手术或复发、转移的患者，放化疗可以作为姑息治疗手段[4-7]。放疗技术的发展需要克服的主要问题包括提高肿瘤靶区剂量的同时，尽量降低周围正常组织的受照剂量[8]。目前临床上比较普及的放疗技术主要为三维适形调强放疗[9]。容积旋转调强放射治疗能够在单弧或多弧治疗期间，机架旋转360°，保证3D剂量分布的精准投照[10-11]。螺旋断层放射治疗系统将6 MV X射线加速器集成在CT机架内，数以千计的放射子野以螺旋方式围绕患者同时移动治疗床，达到更高靶区适形度及剂量均匀性同时，危及器官受量明显降低。同时，利用兆伏级计算机断层扫描收集影像，矫正摆位误差，并计算当日实际剂量分布，达到自适应放疗及剂量引导放疗[12]。本研究通过对比IMRT、VMAT和TOMO放疗计划姑息性治疗不可切除胸腺瘤的剂量学特征，为临床上晚期不可切除胸腺瘤放射治疗计划的选择提供理论依据。
1 材料与方法 1.1 病例选择及一般资料选取2016年07月10日—2018年12月21日浙江省肿瘤医院胸部肿瘤放疗科9例接受姑息性放疗的晚期不可手术切除胸腺瘤患者的CT定位图像，患者4例为男性，5例为女性，年龄41~65岁，中位年龄52岁，KPS评分>70分，均未接受手术治疗，CT模拟定位图像勾画放疗靶区，分别制定IMRT、VMAT及TOMO放疗计划，对比三种计划的剂量学特征。
1.2 计划制定 1.2.1 面体罩制作及CT模拟定位患者取仰卧位，采用热塑膜固定患者面颈肩部或胸、上腹部，在CT模拟定位机上按临床医生要求设置病灶中心点，激光线定位后于患者体表及体罩上作好标记，CT扫描层厚为5 mm，CT图像传输至Raystation V.4.5.1.14治疗计划系统。
1.2.2 放疗靶区勾画根据ICRU83报告的规定进行放疗靶区及危及器官的勾画。根据CT、PET-CT或MRI检查获取的图像确定肿瘤靶区(GTV)，主要包括可见肿瘤原发病灶及纵隔转移淋巴结；计划肿瘤靶区(PGTV)为GTV上下左右前后外放3 mm形成；亚临床靶区(CTV)为PGTV上下左右前后外放3 mm后，根据解剖学结构，将纵隔淋巴引流区包括在内，如肿瘤原发灶位置较高，如位于胸骨上窝或侵犯甲状腺的肿瘤，可包括双侧锁骨上淋巴引流区；计划靶区(PTV)为CTV上下左右前后方向外放3 mm形成。分别逐层勾画双肺，心脏及脊髓等危及器官。
1.2.3 放疗计划制定勾画完成的放疗靶区及危及器官分别传输至Raystation治疗计划系统及TOMO Version治疗计划系统。PGTV处方剂量为61.6 Gy/28F，2.2 Gy/1F；PTV处方剂量为56 Gy/28F，2.0 Gy/1F。95%以上的靶区满足处方剂量要求，Dmax < 110%。危及器官剂量限值：双肺Dmean < 13 Gy，V5 < 60%，V20 < 30%，V30 < 20%；心脏Dmean < 25 Gy, V40 < 40%；脊髓Dmax < 45 Gy。三组计划均采用6 MV X射线，三组治疗计划均进行不均匀性校正。VMAT组采用一野两弧的放射制定计划。TOMO组采用360°旋转照射方式，铅门宽度(FW)为2.5 cm，螺距(HP)为0.287，束流强度调制因子(MF)为3。物理师按照临床医师的要求分别制定IMRT、VMAT及TOMO治疗计划，经由两名以上高级职称物理师与两名以上高级职称医师讨论评估确认，通过DVH曲线、等剂量曲线图及一系列剂量学参数对放疗计划进行评估。以达到满足放疗靶区剂量要求的同时，尽量降低周围正常组织的受照剂量。
1.2.4 放疗计划评估靶区剂量学参数比较：(1)靶区适形性指数(CI)：CI =(Vt, ref/Vt)×(Vt, ref/Vref)，其中Vt, ref表示被95%处方剂量等剂量线所包绕的靶区体积，Vt为靶区的体积，Vref为95%等剂量线所包绕的所有区域体积，CI值越接近1表示靶区的适形度越好。(2)剂量均匀性指数(HI)：HI=(Dmax-Dmin)/DRx，其中Dmax，Dmin和DRx分别为靶区最大剂量，最小剂量和计划给予的处方剂量，HI值越接近于0表示靶区剂量分布越均匀。(3)剂量-体积直方图(DVH)(4)危及器官剂量：双肺的平均剂量(Dmean)，双肺的容积剂量(V5, V20, V30)，心脏平均剂量(Dmean)，心脏容积剂量(V40)，脊髓最大剂量(Dmax)。
1.3 统计学方法采用百分位数法确定参考值范围，描述数值的集中趋势及离散趋势，以递增顺序排列原始数据，Q1、Q2、Q3分别表示处于25%，50%，75%位置的数值，称为第25百分位数，第50百分位数或中位数，以及第75百分位数。Q2用于描述每组数值的集中趋势，Q1及Q3用于描述每组数值的离散趋势。采用SPSS 16.0对三种不同放疗计划分别行两配对样本的非参数Wilcoxon符号秩和检验，P < 0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 等剂量曲线分布图的比较表 1所示，9例患者均为Masaoka Ⅲ到Ⅳ期手术无法完全切除的胸腺肿瘤患者，通过穿刺活检病理明确，其中3例为B3型胸腺瘤，6例为胸腺癌。肿瘤均位于前纵隔，肿瘤体积最小的患者为病例1，PGTV体积为64.11 cm3，肿瘤体积最大者为病例5，PGTV体积为1 073.7 cm3。三组计划均满足临床要求。图 1所示分别为病例1、病例5及病例7的等剂量曲线覆盖图，我们可以看到三例患者中，TOMO组等剂量曲线覆盖的适形性均优于IMRT及VMAT组。TOMO组危及器官受到的高剂量区(热点)均明显少于IMRT及VMAT组。结果表明，对于位于前纵隔不同部位及不同大小的胸腺肿瘤，TOMO组放疗计划对比IMRT及VMAT放疗计划，具有更好的靶区适形度。
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表 1 9例接受放疗的不可手术切除胸腺肿瘤患者的临床资料 |
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图 1 三例胸腺瘤患者三种放疗计划的等剂量曲线分布图 |
图 2所示分别为病例1、病例5及病例7三种放疗计划的剂量-体积直方图，TOMO组对于危及器官的保护均优于VMAT组及IMRT组，病例1肿瘤位于胸骨上窝，位置较高，TOMO组计划可以明显降低双肺的受照剂量。病例5肿瘤沿左侧胸膜广泛蔓延生长，侵犯心包，TOMO组与IMRT及VMAT组比较可以明显降低心脏的受照剂量。病例7患者肿瘤位于左前纵隔，紧邻心脏，而TOMO组计划中心脏及双肺的受量均低于IMRT及VMAT放疗计划。由此可见，对于不同类型的胸腺肿瘤，TOMO放疗计划较IMRT及VMAT放疗计划能够更好的保护危及器官。
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图 2 三例胸腺瘤患者三种放疗计划的剂量体积直方图 |
表 2所示为三种放疗计划中PGTV、PTV相关剂量学参数的统计学结果，TOMO组PTV中位最大剂量Dmax为65.87 Gy，小于IMRT组的65.95 Gy，P值为0.038，差异具有统计学意义。三组放疗计划中，PTV的中位Dmean，Dmin，CI，HI相比，差异均无统计学意义，以上结果表明，对于预防性照射的亚临床靶区，三组放疗计划的靶区适形度及剂量均匀性无明显优劣差别。对于PGTV，三组Dmean相比差异无统计学意义，P>0.05。TOMO组PGTV中位最小剂量Dmin为57.21 Gy，大于IMRT组的56.74 Gy，P值为0.051，虽然差异无统计学意义，P值接近0.05；TOMO组PGTV中位Dmin大于VMAT组55.16 Gy，P值为0.011，差异具有统计学意义。TOMO组PGTV中位最大剂量Dmax为65.58 Gy，小于IMRT组的66.69 Gy，P值为0.021，差异具有统计学意义；对于PGTV中位Dmax，TOMO组与VMAT组相比，IMRT组与VMAT组相比均无统计学差异。三组计划中PGTV的中位适形性指数CI相比，TOMO组中位CI为0.77，IMRT组中位CI为0.62，差异具有统计学意义，表明TOMO组比IMRT组放疗计划具有更优的肿瘤靶区适形性。三组计划PGTV中位均匀性指数HI相比，TOMO组中位HI为0.141，均小于IMRT组的0.156及TOMO组的0.198，统计结果表明，P值分别为0.028及0.011，差异均具有统计学意义，结果表明：TOMO组与IMRT及VMAT组放疗计划相比，具有更优的肿瘤靶区剂量均匀性。
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表 2 9例胸腺肿瘤患者三种放疗计划中PGTV和PTV剂量学参数比较 |
IMRT、VMAT及TOMO放疗计划中危及器官的中位平均剂量Dmean、中位最大剂量Dmax及中位剂量体积百分比Vx见表 3，危及器官主要包括双肺、心脏及脊髓。对于双肺，TOMO组的中位Dmean均小于IMRT组及VMAT组(12.17 Gy vs 12.87 Gy, P=0.066;12.17 Gy vs 12.64 Gy, P=0.028)，TOMO组与VMAT组相比，Dmean差异具有统计学意义；TOMO组的中位V5均小于IMRT组及VMAT组(41.858% vs 45.9%, P=0.038;41.858% vs 48.86%, P=0.015)，差异均具有统计学意义，VMAT组中位V5大于IMRT组，P=0.028，差异具有统计学意义；TOMO组的中位V20均小于IMRT组及VMAT组(20.25% vs 23.78%, P=0.015;20.25% vs 22.65%, P=0.086)，TOMO组与IMRT组相比，V20差异具有统计学意义；三组计划中的TOMO组V30小于IMRT及TOMO组，但差异无统计学意义。以上结果表明，TOMO组与IMRT及VMAT组相比，能够减少双肺的辐射损伤。我们观察到，对于心脏的中位V40，三组计划相比，TOMO组与IMRT组均明显小于VMAT组，TOMO组心脏中位V40为23.576%，小于VMAT组的27.81%，差异具有统计学意义，IMRT组心脏中位V40为22.81%，也小于VMAT组，虽然差异无统计学意义，但P值为0.069，接近0.05，表明三组计划中，TOMO及IMRT比VMAT组能够减少心脏所承受的高剂量射线照射的体积。三组放疗计划中脊髓中位最大剂量Dmax相比，TOMO组均小于IMRT组及VMAT组(37.65 Gy vs 38.39 Gy, P=0.0021;37.65 Gy vs 39.6 Gy, P=0.008)，差异均具有统计学意义，结果表明，TOMO与IMRT及VMAT放疗计划相比，可以降低脊髓受照剂量。
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表 3 9例胸腺肿瘤患者三种放疗计划中双肺、心脏和脊髓的受照剂量对比 |
胸腺瘤在世界范围内发病率较低，手术切除是胸腺瘤的首选治疗方法，术后辅以放疗、化疗可以明显延长患者无进展生存时间(Progression-free Survival, PFS)及总生存时间(Overall Survival, OS)，Ⅲ期~Ⅳ期胸腺瘤能够完整手术切除的患者，5年存活率可达到50%[13]。但是对于少部分无法耐受手术，或者肿瘤侵犯周围重要组织器官而无法完整手术切除的患者，放射治疗联合化疗的姑息性治疗仍然至关重要[14]。Xue-jun Hao等发表的一项回顾性分析中，入组了32例不可手术切除晚期胸腺瘤及胸腺癌患者，在接受了立体定向放射治疗(Stereotactic Body Radiation Therapy, SBRT)后的总反应率(Objective Response Rate, ORR)可以达到96.9%，并且正常组织毒性可耐受[15]。Akihiro Tamiya等研究发现接受了依托泊苷及顺铂方案化疗联合放疗的晚期胸腺瘤患者，无进展生存时间达到37.7个月，中位总生存时间达到128.1个月[4]。
放射治疗作为主要的的胸腺瘤局部治疗手段，为了最大限度地杀灭肿瘤并减少周围正常组织的治疗毒性，对于放疗技术的要求越来越高，关键在于保证肿瘤区域足够的受照剂量的同时尽可能降低正常组织的剂量。目前临床常用的放疗技术包括三维适形调强放疗，容积弧形调强放疗，图像引导放疗以及螺旋断层放疗等。另外还包括不同于传统的光子治疗的质子及重离子放射治疗，在组织中可形成能量布拉格峰，具有更好的剂量学特征[16]。由于胸腺瘤及胸腺癌发病率低，有关胸腺肿瘤放射治疗后疾病控制率(DCR)及远期生存率的前瞻性临床研究目前仍无报道。目前大部分回顾性研究主要关注术后辅助放疗对胸腺瘤治疗疗效及生存时间的影响。多数研究者认为，晚期(Masaoka-Koga Ⅲ~Ⅳ期)胸腺瘤及胸腺癌患者可从术后辅助放疗中获益，降低局部复发率，延长生存时间和提高生活质量[17]。对于不能完全手术切除或者术后有肿瘤组织残留的胸腺瘤应给予至少60 Gy的照射剂量[13]。郭晓陪等报道了一例巨大侵袭性胸腺瘤伴有纵隔淋巴结转移的83岁老年女性患者，利用螺旋断层放射治疗技术对肿瘤靶区予以60 Gy/20F，亚临床靶区50 Gy/20F的照射剂量，肿瘤最终达到完全缓解[18]。Makoto Nagamata等报道了一例晚期伴有肺、脑转移的胸腺癌患者，在接受了多线化疗及原发灶、肺、脑转移灶的姑息性放疗后，生存期长达10年的病例，该例患者原发灶姑息性放疗总剂量为60 Gy[19]。Zhu Mei等报道了一例晚期肺、骨转移的胸腺癌患者，在接受了姑息性化疗及39.6 Gy/22F纵隔放疗后，无进展生存时间达到了18个月[20]。本研究通过对比不可手术切除的胸腺瘤IMRT、VMAT及TOMO放射治疗计划剂量学参数，我们发现，虽然对于预防性照射的计划亚临床靶区(PTV)并未显示出明显的剂量学优势，差异无统计学意义，但是对于计划肿瘤靶区(PGTV)，TOMO组计划较IMRT及VMAT计划具有更优的靶区适形性及剂量均匀性，CI及HI的差异均具有统计学意义。Yeon Joo Kim等回顾性分析了47例胸腺瘤及胸腺癌接受术后辅助放疗的患者，发现对比行术后瘤床局部放疗(Local Radiation Therapy, LRT)的患者，选择性淋巴引流区域照射(Elective Nodal Irradiation, ENI)的患者并未表现出更佳的5年生存率[21]。在本研究中，我们发现TOMO放疗计划对于计划肿瘤靶区PGTV的适形性及靶区内剂量的均匀性明显好于IMRT及VMAT计划，然而对于选择性淋巴引流区域照射的计划亚临床靶区PTV，TOMO放疗计划与IMRT及VMAT对比，并未显示出明显的优势，而胸腺瘤及胸腺癌淋巴结转移概率较低，在临床实践中，可能选择单纯的肿瘤靶区放疗更有利于对周围正常组织的保护。
胸腺肿瘤位于前纵隔，周围的正常组织主要包括双肺、心脏及脊髓，放疗过程中增加的照射剂量往往会导致正常组织的损伤。放射性肺炎是胸部放疗过程中比较常见的副反应[22]。本研究中，TOMO组计划中双肺的中位Dmean、V5、V20均明显小于IMRT组及VMAT组，差异具有统计学意义。大量证据表明，既往接受过纵隔放射治疗后长期存活的患者，多数有导致急性或者慢性心脏病并发症的风险[23-25]。在我们的研究中，TOMO组与IMRT组计划中心脏的中位V40均明显小于VMAT组计划，结果表明，胸腺肿瘤TOMO放疗计划对于心脏的保护作用与IMRT相当，均明显优于VMAT组。TOMO组放疗计划分别对比IMRT组及VMAT组放疗计划，脊髓的中位最大剂量Dmax均减少，差异具有统计学意义，而IMRT组与VMAT组放疗计划相比，脊髓受照剂量并未显示出具有统计学意义的差异。Matthias Felix Haefner等纳入10例接受了手术治疗的晚期胸腺瘤患者，对比了3D-CRT、VMAT、TOMO、质子及重离子放疗计划在胸腺瘤术后辅助放疗中的剂量学参数，结果证实质子及重离子比传统光子治疗具有更好的靶区覆盖率及正常组织保护作用。TOMO放疗计划中平均CI为1.16，均大于3D-CRT及VMAT组放疗计划中的平均CI，分别为1.03及0.9，差异具有统计学意义；TOMO放疗计划中平均HI为1.06，均小于3D-CRT及VMAT组放疗计划中的平均HI，分别为1.14及1.14，差异具有统计学意义。危及器官受照剂量的统计学结果表明，TOMO组中双肺的平均V5为66.25%，明显大于3D-CRT组的58.31%及VMAT组的50.92%，然而差异无统计学意义；TOMO组中心脏的平均Dmean为22.19 Gy，小于3D-CRT组的24.76 Gy，大于VMAT组的17.08 Gy，差异均具有统计学意义；TOMO组中脊髓受照的平均最大剂量Dmax为34.5 Gy，均明显小于3D-CRT组的60.63 Gy及VMAT组的46.62 Gy，差异均具有统计学意义。Matthias Felix Haefner等的结果表明：对于胸腺瘤术后辅助放疗，TOMO放疗计划中靶区的适形性及靶区内剂量的均匀性均优于3D-CRT及VMAT放疗计划；TOMO放疗计划表现出对双肺低剂量受照体积的增加；VMAT放疗计划对于心脏的保护可能优于TOMO放疗计划；TOMO放疗计划能够明显降低脊髓受照剂量[16]。我们的研究则表明，对于晚期不可手术切除胸腺瘤的姑息性放疗，TOMO放疗计划与IMRT及VMAT组放疗计划相比，能够减少双肺、心脏及脊髓的受照剂量，可以更好的减轻正常组织放疗毒性反应。
综上所述，对于不可手术切除胸腺肿瘤患者的姑息性放射治疗，螺旋断层放射治疗计划对比与三维适形调强放疗及容积弧形调强放疗，表现出明显的剂量学优势。对于计划肿瘤靶区，TOMO放疗计划具有更优的靶区覆盖及剂量均匀性，肿瘤靶区受到高剂量射线聚焦的同时，危及器官包括双肺、心脏、脊髓的受照剂量明显减少。因此，对于不可手术切除的胸腺肿瘤患者建议行螺旋断层放疗。
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