脑转移瘤(BM)是晚期肿瘤患者较为常见的并发症, 同时也是导致患者死亡的主要原因，如何有效控制和缓解转移癌患者的症状是临床治疗中亟需解决的问题^[1]。临床实践中，针对脑转移瘤患者的治疗方案应当根据原发性肿瘤的病理特点、患者症状以及患者自身的个体化差异等制定。全脑放射治疗(WBRT)作为脑转移瘤患者治疗中重要的组成部分，在改善预后缓解症状方面发挥着重要的作用^[2]。本研究回顾性分析2013年12月—2018年10月安徽省合肥市第二人民医院肿瘤科接受放射治疗的脑转移瘤初治病例，旨在评价脑转移瘤放射治疗的疗效及相关预后因素。

1 对象与方法 1.1 病例选择及一般资料

选取2013年12月—2018年10月合肥市第二人民医院收治的经病理或是CT和MRI影像学诊断明确的脑转移瘤患者共61例，患者年龄34~81岁，中位年龄65岁；男性患者40例，年龄45~81岁，中位年龄68.5岁；女性患者21例，年龄34~78岁，中位年龄62岁。肺癌42例，乳腺癌6例，胃癌4例，食管癌2例，直肠癌2例，肾癌1例，喉癌1例，前列腺癌1例，眼黑色素瘤1例，原发灶不明确1例。临床分期Ⅳ期61例。原发病灶未行手术治疗42例，行手术治疗19例。除颅脑转移灶外，合并骨转移16例，合并肺转移19例，合并肾上腺转移5例，合并肝转移8例。患者肿瘤TNM分期为T_x-4N_1-3M₁。入组标准：年龄≥18岁，KPS评分≥70分，无严重循环和呼吸系统疾病，治疗前血常规、电解质、生化指标以及心电图检查均未见显著放疗禁忌且合并颅外远处转移病灶经常规治疗后未见显著进展疗效控制良好。首程接受脑转移瘤全脑放疗。所有患者于治疗前签署知情同意书。

1.2 靶区勾画及处方剂量

平静状态下，所有患者取仰卧位，头部热塑膜面罩固定，64排螺旋CT扫描定位，扫描层厚为5mm。采用荷兰Philips ADAC Pinnacle3 9.0m治疗计划系统勾画靶区，制定放疗计划。参考颅脑MRI或CT图像在CT定位图像上勾画靶区。脑转移灶为大体肿瘤体积(gross tumor volume，GTV)，全脑为临床靶区(Clinical target volume，CTV)，危及器官(Organ at risk，OAR)主要勾画晶体、脑干、视神经、海马等。照射剂量要求95%等剂量曲线包绕计划靶区体积(planning target volume，PTV)，通过剂量一体积直方图(dose volume histogram，DVH)及等剂量曲线评价计划。采用美国Varian 600C/D型6MV-X线直线加速器执行放射治疗。总剂量40 Gy/20 f或30 Gy/10 f。对脑水肿症状明显的患者，全脑放疗同时予20%甘露醇和地塞米松减轻脑水肿、改善神经症状。如脑转移灶为孤立的或多个较集中的，且患者一般情况较好，采用局部追加剂量16~20 Gy/8~10 f。

1.3 评价标准 1.3.1 不良反应

评价本组患者急性放射性中枢神经系统症状、急性血液学反应及消化道反应的发生率参照(美国放射肿瘤治疗协作组(RTOG)急性放射损伤分级标准)。

1.3.2

6个月、1年及2年生存率。

1.4 随访

患者随访时间起于首次放疗第1日，止于死亡或是末次随访时间。患者末次随访时间为2018年12月30日。中位随访时间41个月(10~58个月)。总生存期(OS)定义为从治疗开始至患者死亡或末次随访的时间。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件进行分析，采用Kaplan-Meier法及COX回归法对各因素进行单因素及多因素分析，P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 不良反应

不良反应发生情况，见表 1。由表 1可知，全组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级急性神经系统毒性反应发生率分别为35.3%、10.9%、1.4%；Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级消化道反应发生率分别为12.1%、4.4%、0.3%；Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级血液学毒性发生率分别为27.6%、11.7%、2.2%；Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级急性皮肤损伤发生率分别为6.2%、0.8%、0.1%；无Ⅳ级及以上不良反应发生。

2.2 生存分析

全组中位生存时间11.9个月，6个月、1年、2年生存率分别为为81.3%、30.6%、12.8%。(见图 1)

2.3 预后分析 2.3.1 单因素分析

Kaplan-Meier单因素分析显示(表 1)，原发病灶部位、联合化疗、颅内占位数量与患者预后相关(P < 0.05)。

2.3.2 多因素分析

COX多因素分析显示(表 2)，肺癌、颅内转移瘤数目以及联合化疗为影响患者生存预后的独立因素(P < 0.05)。

3 讨论

肿瘤晚期患者常见BM，其中部分患者因出现神经系统症状而就医检查确诊。根据相关研究结果，BM多见于肺癌，其次为乳腺癌和黑色素瘤，消化道肿瘤来源的脑转移瘤病例相对少见^[3]。临床实践中，如何优化脑转移瘤的治疗方案需要根据患者病情、肿瘤特点等因素综合考虑制定。手术联合术后放疗治疗有利于降低肿瘤负荷、缓解神经系统症状以及延长患者的生存期。

本研究中对于61例晚期肿瘤患者进行回顾性分析，结果发现，患者中位生存期为全组中位生存时间11.9个月，6个月、1年、2年生存率分别为为81.3%、30.6%、12.8%。放疗不良事件的观察中可见，不良反应轻微，经相关处理后予以控制和缓解。放疗全程中无患者因严重不可耐受不良反应而终止治疗。

对于晚期存在手术禁忌或是已失去手术时机的患者，WBRT通常作为标准治疗方案。然而，由于WBRT相关性不良事件的影响，导致其在临床治疗中的应用有所争议，主要不良事件包括神经系统毒性反应以及神经认知功能障碍^[4]。病理学研究表明，放疗对于脑组织的影响体现于细胞受损、组织水肿以及脱髓鞘改变等^[5]。张菲菲等^[6]对于脑转移瘤的全脑放疗脑功能状态的研究中指出，额叶和颞叶经放疗后所产生的功能变化可能与认知障碍之间存在相关性。而在非小细胞肺癌(NSCLC)的BM病例研究中，WBRT与姑息性药物治疗的对比并未见统计学意义，两组治疗的患者在生存期方面并未见显著差异^[7]。因此，对于特定患者，尤其是预后评估欠佳的患者，WBRT的应用需要予以慎重考虑。在WBRT的治疗过程中加强对于脑组织的保护措施对于减轻或防控患者认知功能障碍具有积极的意义。汪步海等^[8]指出，WBRT操作过程中接受颞叶海马区保护措施的患者于WBRT术后认知功能的损伤程度相较于未接受保护措施的患者显著减轻。景莉等^[9]对于脑转移瘤患者的放疗疗效观察将剂量分别设置为30 Gy(10次)和40 Gy(20次)，结果发现两种放疗方式的不良反应和患者生存质量均未见显著差异，而前者剂量设置具有快捷优化的特点。由此可见，WBRT在脑转移瘤患者的治疗过程中存在剂量优化空间。鉴于WBRT对于患者神经系统存在潜在的不良反应，不同辅助技术被引入WBRT的治疗疗程中，胡宗涛^[10]等将伽马刀联合WBRT治疗脑转移患者，研究表明，联合方案对于缓解患者症状和改善预后具有积极的效应。

本研究中发现肺癌、颅内转移瘤数目和联合化疗是影响患者预后的独立影响因素。肺癌脑转移的机制尚不完全明确，考虑可能与肺癌生物学特点之间存在联系。肿瘤细胞的快速增殖导致其通过松散的细胞间隙进入丰富的血运循环中并通过一系列复杂的生理反应过程最终穿过血脑屏障形成脑部转移灶^[11]。研究中43例肺癌患者经放疗治疗后，患者病情均得以明显改善。这表明，联合化疗作为重要的支持方式对于患者的预后发挥着重要的作用。有研究表明，WBRT能够使得血脑屏障处于相对开上状态从而有利于化疗药物通过，进而达到治疗目的^[12]。郭宇玲等^[13]制定WBRT和伊立替康联合方案用于NSCLC脑转移的Ⅰ期临床治疗中，全脑剂量40 Gy/20次，伊立替康剂量分为25 mg/m²、50 mg/m²、65 mg/m²、80 mg/m²、100 mg/m²和120 mg/m²共6个剂量组。研究结果发现，联合方案的总有效率74.1%，伊立替康最大耐受剂量100 mg/m²，治疗疗效值得肯定。此外，铂类药物与WBRT的联用效应也得到肯定。汤志谋等^[14]指出，多西紫杉醇和顺铂联合WBRT治疗非小细胞肺癌能够延长患者的生存期和肿瘤进展时间。而在替尼泊苷和顺铂联合WBRT的研究中发现相似的结果，对比于单纯放疗，联合治疗组患者的生存期显著延长且不良反应处于耐受状态^[15]。此外，替莫唑胺作为烷化剂具有穿过血脑屏障有治疗BM的潜能。在替莫唑胺联合WBRT的治疗BM的研究中，无进展生存期和中位生存期均较WBRT单纯治疗有所提高且对于转移灶数量超过3个的患者具有显著改善效应^[16]。同时，随着新近治疗手段的多样化，靶向药物也逐渐作为WBRT的重要协助方式，岳顺等^[17]观察指出吉非替尼联合WBRT被证实在NSCLC的治疗疗效较为理想且安全性较放化疗联合更为保障。

脑转移瘤患者中以多发转移最为常见，WBRT由于选择性和定位性的限制，其对于多发性脑转移瘤的治疗效果并不理想，因此WBRT仅作为姑息治疗手段用于缓解神经精神症状。由于多发性肿瘤颅内分布区域具有差异性，尤其是针对存在于重要功能区的转移瘤的治疗方面对于放疗的精确性和靶向定位提出更为严格的要求。当前的临床实践中，WBRT联合立体定向放疗技术治疗多发性脑转移瘤成为主要趋势。王海霞等^[18]将伽马刀作为脑转移瘤的治疗方式并对于患者预后进行分析，结果指出，在患者病情稳定且原发灶控制相对满意的前提下，伽马刀存在延长生存期的可能性。在与WBRT的联合治疗研究中，伽马刀在WBRT疗程结束一周予以补量治疗，对于患者的近期疗效较为乐观^[19]。在非小细胞肺癌脑转移瘤的放疗研究中，采用WBRT联合调强放疗观察疗效发现，该联合方案耐受性理想不良反应少且可控，但是，既往接受表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者中脑白质病变的发病率具有统计学意义^[20]。

综上所述，本次研究中发现，影响晚期肿瘤患者预后以及生存的独立因素包括肺癌、颅内转移瘤数目和联合化疗。肺癌脑转移是当前常见的转移癌形式，由于生理学特性导致癌细胞能够通过血脑屏障较易形成转移灶。全脑放疗作为脑转移瘤的敏感因素在临床实践中得以广泛推广是治疗脑转移瘤的有效选择，但是其对于脑部组织和认知功能存在不良反应和不利影响，在放疗中需要根据实际情况制定合理的安全剂量并采取有效的保护措施。同时，对于晚期脑转移患者采取WBRT联合化疗治疗能够为有效缓解症状并延长生存期并减少相关并发症，进而改善患者的生活质量。此外，新型放疗技术的引入也可以作为有效的尝试，如调强放疗在椎骨转移瘤的治疗中被认为存在优势^[21]。而适形放疗技术对于肺癌脑转移的效果也值得肯定^[22]。总之，如何根据患者病情以及肿瘤特点进行放疗的优化和联合方案的选择则是远期研究中需要考量的重点方向。