目前，放射治疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一，超过50%的癌症患者需要放射治疗。近年来，放射治疗技术发展迅速，提高了治疗剂量的精确度和治疗收益。然而，放射治疗对正常组织辐射暴露的危害不能完全消除，仍影响着癌症幸存者的健康。二次原发肿瘤是指癌症患者治愈后再次发生的肿瘤，是癌症幸存者死亡的主要原因[1]，目前判断标准大多数参照Warren标准：①每个肿瘤均是恶性，各有独特的病理形态。②每个肿瘤发生在不同的部位，两者不连续。③排除复发或转移的可能。多项研究表明放射治疗能够增加辐射诱发二次原发肿瘤的风险[2-3]，根据流行病学和美国国立癌症研究所SEER数据显示，二次原发肿瘤患者的数量不断增加，约占新发癌症的六分之一，这其中8%的实体瘤是放射治疗诱导的二次原发肿瘤[4-5]。二次原发肿瘤的出现具有一定的潜伏期，癌症患者接受治疗后，机体并不马上发生癌症，需要经过剂量和时间的积累，这增加了对二次原发肿瘤研究的难度。目前放射治疗诱发二次原发肿瘤相关流行病学研究取得很大的进步，但是对于二次原发肿瘤的发生机制仍不明确，本文就诱发二次原发肿瘤的影响因素、发病原因以及放射治疗诱发的二次原发肿瘤可能机制进行综述，对认识二次原发肿瘤提供参考。
1 影响因素电离辐射具有致癌效应，影响放射治疗诱发肿瘤的因素众多，主要影响因素为年龄、性别、一次原发癌类型、辐射类型等。
1.1 年龄年龄影响辐射诱发的癌症风险。对美国和加拿大30年间476 289名二次原发肿瘤的患者进行研究发现，这些患者都在儿童期发生一次肿瘤，包括白血病，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，中枢神经系统癌症，肾母细胞瘤，成神经细胞瘤，横纹肌肉瘤、骨癌等，调查显示这些儿童发生二次原发肿瘤的风险是成人的6.4倍；对丹麦、芬兰、冰岛、挪威和瑞典1943-2005年期间47 697名发生肉瘤、白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等癌症的儿童或青少年癌症队列研究，发现儿童或青少年发生二次原发肿瘤风险是成人的2.3倍[6]；UNSCEAR 2013报告指出，对于给定剂量，儿童比成年人对辐射诱导的二次恶性肿瘤敏感度高出10倍[7]。儿童较成人二次原发肿瘤高发，可能是儿童处于生长发育阶段，细胞增殖等方面相对活跃，辐射敏感性更高。其次是由于二次原发肿瘤潜伏期长，儿童的寿命较成人更长，有更充分的时间度过肿瘤潜伏期，形成二次原发肿瘤。
1.2 性别不同性别二次原发肿瘤的发病不同，女性针对宫颈癌治疗时易诱发的直肠癌，二次原发乳腺癌在女性中发病率高于男性。根据日本原子弹爆炸数据估计，女性的二次原发肿瘤(实体癌)发生率超过男性(1.4[90%CI=1.1~1.8])[8]。但北欧对47 697名儿童肿瘤的患者队列数据与源爆数据不同，显示男性的第二原发肿瘤的相对风险(3.8[95%CI = 3.5~4.1])显著高于女性(3.0[95%CI = 2.8~3.2])[6]，这可能是由于源爆统计的是实体癌，而儿童癌症中白血病发病率较高。
1.3 一次原发癌类型一次原发癌放疗时的照射野内或附近常常会发生二次原发肿瘤，一次原发癌发生位置影响二次原发肿瘤类型。英国1940-1991年间癌症队列研究显示绝对超额风险的36%归因于一次原发性肿瘤位点。研究显示，腹部治疗的患者出现结直肠癌的累计发病率为1.4%(95%CI，0.7%~2.6%)[9]。Jung[10]对3 344名韩国乳腺癌幸存者二次原发肿瘤治疗的风险进行了调查，发现乳腺癌幸存者中胆道癌(3.96, 95%CI，1.19~ 8.60)和甲状腺癌(2.29; 95%CI，1.67~3.08)发病显著升高。另外，甲状腺肿瘤放射治疗后乳腺癌的发病率升高非常明显，而在对宫颈癌的放疗之后直肠、卵巢、膀胱和阴道的肿瘤发病都明显增加[11]。在对台湾地区2000-2010年放射治疗乳腺癌是否会增加二次原发性肺癌的风险进行流行病学调查显示，对于患过乳腺癌的个体，放射治疗会使肺癌风险增加10.078倍[12]。由此可见，一次原发肿瘤的治疗位置与二次原发肿瘤的发生类型有着密切的关系。这可能是由于放射治疗时，照射野内或周围组织接受低剂量的照射，增加二次原发肿瘤的发生概率。
1.4 辐射类型Chung等[13]研究发现质子束治疗(PBT)与光子束相比，二次原发肿瘤的发生率较低(5.2%vs7.5%)。可能由于能量沉积方式不同造成的，质子在射程末端能量急剧释放，形成布拉格峰，对周围组织影响较小，而光子束的剂量沉积呈指数形式，对周围组织影响较大。与质子相比，光子束治疗中的积分剂量更高，约为质子治疗的2~3倍。在接受PBT治疗的59例髓母细胞瘤患者的前瞻性研究中，中值随访7年(范围3.9至10.3岁)后，无一患者被诊断为二次恶性肿瘤[14]。光子束治疗的43例患者，其中3人发生二次恶性肿瘤[15]。Sethi等人[16]进行回顾性分析，以了解视网膜母细胞瘤患者接受光子治疗(31例)与质子束治疗(55例)患者的第二次原发肿瘤的发生率，观察发现光子束治疗队列中，10年二次原发肿瘤累积发生率显着升高(0% vs14%;P= 0.015)。总之，不同品质射线治疗诱发二次原发肿瘤概率不同，可能是因为射线的能量沉积方式不同，进而对周围组织的影响程度不同。
2 发生原因大量研究表明，放射治疗能够诱发二次原发肿瘤，发生原因主要有生活方式、治疗因素和遗传易感性。
2.1 生活方式吸烟、饮酒等生活方式与二次原发肿瘤发生成正相关。Kim等人[17]在针对韩国头颈部鳞状细胞癌的上消化道二次原发肿瘤临床性研究中发现，吸烟和饮酒均与上消化、呼吸道发生二次原发肿瘤呈相关性。由于呼吸道和消化道黏膜具有相同类型的组织结构，对同一致癌因素的影响可产生相似的反应，从而使其发生多原发癌的危险性远高于其他部位。头颈部肿瘤的患者中，如果患者原发肿瘤为喉癌或咽癌，又有长时间饮酒史，那么这一部分人群罹患上消化系统癌症的风险将会大大增加[18]。一项国际研究在霍奇金淋巴瘤(HL)幸存者中评估了与放射剂量、化疗和吸烟相关的肺癌风险，结果显示，HL治疗后9.6%的肺癌是由于治疗引起的，其中24%是由于吸烟引起的，其中63%是由于治疗和吸烟共同造成的[8]。
2.2 治疗因素放射治疗剂量是二次原发肿瘤发生的重要影响因素。美国和加拿大儿童肿瘤的患者队列调查显示[9]，接受放射治疗平均照射剂量逐渐下降，二次原发肿瘤累计发病率随之下降。因此，二次原发肿瘤发生率随放射治疗剂量的下降而下降[11]。
放射治疗方式与二次原发肿瘤发生的概率息息相关，调强放射治疗(IMRT)增加二次原发肿瘤发生风险，主要因为大量的组织暴露于低剂量辐射，这可能导致更高的积分剂量，Louise报道IMRT比三维适形放射治疗(3D-CRT)几乎增加了一倍的癌症风险[19]。
2.3 遗传易感性遗传易感性影响癌症发展的每一阶段，这主要与遗传物质的多态性有关。遗传物质多态性的差异在一定程度上会影响到个体癌症发病的几率和组织的辐射敏感性，这种差异同样会影响到二次原发肿瘤的发病。
携带遗传易感基因的患者在癌症治疗后发生二次原发肿瘤概率明显高于其他人群。Bernsteind[20]对ATM基因多态性在辐射诱发乳腺癌中的作用进行分析，发现携带罕见ATM基因变异基因型并接受放射治疗的妇女发生乳腺癌相对危险度约为正常的2~5倍，且与照射剂量呈正相关。2017年，Bernsteind[21]进一步对ATM基因突变与二次原发乳腺癌的关系进行研究，发现ATM基因A-T突变率与乳腺癌患病风险存在剂量响应关系，超额相对风险(ERR)/Gy为2.6。有文献报道，BRCA1/2突变的乳腺癌患者中，发生卵巢和乳腺癌的终生风险显着增加[22]。另外，Joanne证实Cowden综合症PTEN突变人群比普通人群患上皮性甲状腺癌的风险增加了70多倍，发生二次原发肿瘤(如乳腺癌、子宫癌、肾癌)的终生风险也随之增加[23]。Varszegi等发现放射治疗诱发的二次小儿霍奇金淋巴瘤的关键位点位于染色体6q21上的rs4946728和rs1040411位点，并在匈牙利和罗马尼亚人中得到验证[24]。
携带遗传易感基因的患者对射线作用更为敏感。放射治疗诱发的二次原发肿瘤是遗传易感个体与射线交互作用的结果，癌症患者发生新肿瘤的机会远高于正常人群，这可能与个体对射线的敏感性有关。近年来，与二次原发肿瘤的发生、发展有关的遗传基因被发现。处于辐射敏感相关通路上的基因或DNA修复基因的SNP可能影响放射治疗的疗效和预后以及个体的癌症易感性。Morton等[25]前期发现6q21(rs4946728, PRDM1)的变异与霍奇金淋巴瘤放射治疗后的二次原发肿瘤有关，对二次原发肿瘤易感基因进行筛查，发现1q41(rs4342822, PROX1)，11q23(rs74949440, TAGLN)；1q32.3(rs17020562, RPS6KC1)表达显著，它们主要参与早期胚胎发育、体内运输、细胞增殖和迁移。这些种系遗传变异体可能通过促进增殖等过程增加二次原发肿瘤的风险。对37名儿童癌症幸存者发生二次原发肿瘤进行全基因组测序和转录组测序，其中两例儿童二次原发肉瘤中均发生TP53正常转录物的缺失和TP53变体转录物的富集，因此推测外显子TP53多态性是二次癌形成的重要因素[26]。另有研究显示，在头颈部鳞状细胞癌患者中，单独携带1种或者同时携带p53和p73这2种基因多态性基因变异的患者发生二次原发肿瘤的风险增高[27]。
3 可能的机制 3.1 低剂量诱导的旁效应癌症治疗时照射野附近发生的二次原发肿瘤与低剂量放射治疗诱导的旁效应相关。旁效应是辐射诱导的非靶效应的一种。放射治疗时，癌旁组织可能会接收到低剂量的照射，这增加了二次原发肿瘤发生的风险[28]。通过对783例头颈部鳞状细胞癌患者的上呼吸道病理学切片的研究，发现除原有肿瘤出现了上皮组织的异常分化外，在附近的区域也发现了上皮组织的恶性变异[29]。这可能是由于头颈部黏膜在暴露于射线的情况下激活相关通路(如ROS相关通路、NO相关通路、蛋白激酶MAPK通路等)诱导旁效应所致[30-34]。
3.2 炎症炎症与癌症的发展密切相关，在肿瘤微环境中启动“炎-癌”转换，出现免疫抑制和逃逸促进二次原发肿瘤的发生，严重影响放疗效果。放射治疗过程伴随肿瘤特异性免疫激活，这可能导致二次原发肿瘤的发生。机体可能通过辐射暴露的累积来刺激树突细胞(DC)成熟，进一步激活免疫反应，提高抗原呈递的数量，产生T细胞的适应性免疫[35]。体外研究证实，DC通过减少IL-12的释放，产生辐射耐受性表型并减少CD8+ T细胞引发抗凋亡作用[36]，从而抵抗DC对辐射诱导的细胞凋亡。因此，放疗时照射野内若存在DC可能通过免疫性反应(T细胞抑制)促进肿瘤细胞生长。同时，射线可增加T细胞负调节因子PDL1的表达，以降低肿瘤细胞的识别[37]。放射治疗诱导的低氧环境也可以通过HIF-1介导的Kitligand(Kitl)释放来激发骨髓来源的抑制性细胞的活性，从而产生免疫抑制，并增加缺血组织中具有放射抗性功能的肥大细胞产生[5]。
放射治疗可能通过刺激促炎细胞因子，进而改变肿瘤细胞存活能力和细胞敏感性，在二次原发肿瘤的发生发展中起作用。炎症相关通路PI3K通路能够活化AKT1/2，进一步激活DNA-PK催化亚基，进一步促进NHEJ介导的DSB修复，从而增加肿瘤细胞存活。炎性细胞因子还可能通过激活pro-survival DNA修复途径(如ERCC1，XRCC1和XPC)并与ATM途径相互作用来调节MAPK家族成员ERK1/2信号传导，防止射线对肿瘤细胞的杀伤。另外，Wnt参与各种炎性基因的上调，结直肠癌细胞可以通过Wnt/TCF4信号通路增加放射抗性[5]。
4 总结与展望放射治疗是癌症治疗的主要方式之一，具有良好的治疗效果，因此放射治疗诱发的二次原发肿瘤难以避免。由于放射治疗诱发的二次原发肿瘤发生原因和影响因素众多，目前，只有人群的流行病学研究，而在发病机制方面的研究鲜有报道。遗传易感性是放射治疗诱发肿瘤的重要发生原因，ICRP 79号出版物就已经指出放射治疗增加二次原发肿瘤的发生风险，但由于当时技术手段的限制未能对其进行深入的研究。随着高通量测序技术和生物信息学的发展，筛选遗传易感基因SNP位点，并研究SNP位点在二次原发肿瘤发生发展中的作用成为可能。因此，利用新的技术手段寻找与二次原发肿瘤发生相关的遗传易感因素，这将为今后二次原发肿瘤的早期筛查、诊断提供研究基础，也有助于发现有效的治疗靶点。
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