目前肺癌是我国首位恶性肿瘤的死亡原因[1]。在所有肺癌患者中,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)约占其中的80%,病程中约20~50%会发生远处转移,即Ⅳ期病变[2]。最常见的转移部位是脑、骨、肝及肾上腺。一旦出现远处转移,常提示预后不佳,临床实践中对该分期多选择以全身化疗及靶向治疗为主的综合治疗手段。传统观点认为,放射治疗作用有限,仅起姑息治疗的作用。
1 寡转移的概念及分类20世纪90年代中期,国外学者提出了“寡转移”的概念。“寡转移”状态是一段肿瘤生物侵袭性较温和的时期, 存在于局部转移与广泛性转移之间的过渡阶段,转移瘤数目有限且转移器官具有特异性[3]。CT、磁共振、ECT等可以帮助鉴别病人的转移病灶,对于鉴别远处转移,PET能达到93%的敏感性和96%的特异性,有助于临床尽早做出诊断[4]。2014年发表的ESMO治疗指南对Ⅳ期NSCLC寡转移灶的数目进行了明确的定义:≤5个, 同时对寡转移进行了分类:①开始型寡转移,即首诊时就表现出寡转移;②诱导型寡转移,即原来广泛转移的患者经过一段时间的系统治疗之后,转移灶数目减少从而表现出的寡转移;③复发型寡转移,即原来已消除的病灶在治疗一段时间后又复发的转移;④进展型寡转移,即正在接受系统治疗的患者又出现了新的局限性转移灶[5]。不同类型的寡转移预后各有不同,所以治疗方法也可能不同。可见“寡转移”强调局限性肿瘤负荷,寡转移状态特性决定了局部治疗的临床意义-局部治疗后发生广泛远处转移的机会降低。2014年发表的NCCN临床实践指南明确定义:将Ⅳ期NSCLC分成孤立转移和多发转移2个亚组,前者予以根治性局部放疗+全身治疗(根治为目的),后者予以全身治疗+局部姑息治疗(姑息治疗为目的),但对寡转移NSCLC的治疗未在决策中提及。同样2014年发表的ESMO治疗指南也推荐:对于1-3处同时转移的Ⅳ期NSCLC,接受高剂量放疗或手术的患者可能在治疗后获得长期无疾病生存。因此,近年来国内外对Ⅳ期寡转移NSCLC胸部原发灶区域放射治疗的临床应用越来越多。
2 放疗在NSCLC寡转移方面的临床研究 2.1 国外临床研究国外就Ⅳ期寡转移NSCLC胸部原发灶放射治疗方式的最早数据来自德国2002年的临床分组实验[6],随机选取两组各10名处于Ⅳ期寡转移NSCLC的患者,分别采取三维适形放疗(3DCRT)和调强适形放疗(IMRT)放疗方式进行治疗,结果应用3DCRT的患者30%不能耐受超过50 Gy放疗剂量,而应用IMRT的患者90%可耐受超高剂量,同时出现放射性肺炎、食管炎等并发症的几率明显低于3DCRT组,可见IMRT对Ⅳ期寡转移NSCLC可提高胸部原发灶剂量而避免周围正常组织接受高剂量照射。而来自英国学者Allison[7]等对2176名符合Ⅳ期寡转移NSCLC患者的49项系统性研究发现,胸部原发灶接受根治性放疗约50%的患者获得长达12个月的生存期。该研究表明对于Ⅳ期NSCLC寡转移患者胸部原发灶的放疗与患者生存率有着直接的密切的关系。另有学者K JI[8]回顾性研究分析指出:48例处于Ⅳ期寡转移NSCLC的患者应用调强适形放疗,对寡转移灶采取45~63 Gy照射剂量(平均剂量为51.58 Gy),对胸部原发灶采取55.0~74.2 Gy(平均剂量为63 Gy)的照射剂量,并同步应用化疗。结果提示总生存期(0S)及无进展存活期(PFS)分别为21和14个月,其中位生存期为28个月;总生存率、无进展生存率分别为62.5%、45.1%及28%。同时IMRT并发症如:放射性肺炎、食管炎的级别和比例均较低。此结果再次提示了IMRT对于Ⅳ期寡转移NSCLC的患者治疗的优越性及低并发症,具有很大的临床应用前景。类似的研究结果在近期的临床实验中均得到证实[9-11]。
2.2 国内临床研究最近,国内四川肿瘤医院的张伟[12]等对Ⅳ期寡转移状态NSCLC的治疗价值进行了探讨,他们选取60例晚期非小细胞肺癌患者作为研究对象,指出针对肺部原发灶区域的适形调强放疗,根治性放疗剂量为60~66Gy, 并联合TP方案化疗可以使试验组患者的有效率达到76.7%,中位生存时间为24个月,1年和2年生存率分别为76.4%和43.8%。结果证明适形调强放疗治疗Ⅳ期寡转移NSCLC能显著增加放射治疗的剂量,提高治疗效果,不增加不良反应。
中科院王绿化[13]等回顾性分析表明,如果患者转移病灶较少,以及初始接受根治剂量放疗、化疗后疾病无进展的Ⅳ期NSCLC患者,行胸部局部放疗也许会带来生存获益。贵阳医学院肿瘤医院欧阳伟炜、卢冰[14-18]等进一步分析了Ⅳ期NSCLC化疗同期原发肿瘤三维放疗的预后因素,对201例Ⅳ期NSCLC患者重新进行预后评价,化疗4~5周期同期≥63 Gy与 < 63 Gy患者1、2、3、5年PFS和中位生存期分别为77.4%、36.2%、27.2%、15.9%和20个月与32.6%、21.7%、0%、0%和9个月(P=0.002)。原发肿瘤三维放疗≥63 Gy对PFS的影响有统计学意义(P=0.051),结论显示Ⅳ期NSCLC胸部原发灶区域三维放疗≥63 Gy同期4-5周期化疗使PFS、OS明显延长。吕家华等[19]研究显示:发生胸内寡转移灶的Ⅳ期非小细胞肺癌患者,给予调强放疗(包括常规分割或大分割),联合同期化疗及巩固化疗,大多数患者的不良反应可耐受,并且取得了较好的近期疗效和长期生存。
吉林省肿瘤医院[20]在研究原发灶及转移灶放疗在Ⅳ期寡转移非小细胞肺癌治疗中的作用,提示放疗组有效率为31.91%,肿瘤控制率为87.23%;化疗组有效率为22.44%,肿瘤控制率为71.47%,放疗组的近期疗效及生存率优于化疗组。浙江省肿瘤医院[21]研究表明对于寡转移的晚期非小细胞肺癌患者,在积极全身治疗的同时,加强原发灶局部放射治疗可改善生存期。
3 结论与展望随着近些年对肺癌基础及病理的深入研究,通常所认为的“晚期”也逐渐被细分和针对治疗。微转移是肿瘤寡转移的主要来源,尚不具备全身转移的倾向,这些特征决定了局部治疗的临床意义。目前放疗是一种普遍的局部治疗方法,与手术相比有适应症广、创伤小的特点。有研究表明,一定剂量的放疗可以激活全身免疫反应,有助于提高患者本身抗肿瘤能力,从而达到系统治疗的效果(即放疗远端效应)。因此,放疗对肿瘤寡转移具有重要的临床意义。目前国内已有不少大的肿瘤中心正在对Ⅳ期未手术的寡转移NSCLC胸部放射治疗的模式开展多中心随机分组研究。本文着力于对Ⅳ期未手术的NSCLC且处于寡转移状态的患者开展胸部原发灶区域调强适形放疗,为下一步的科学研究及临床全面推广提供一定的依据。
[1] |
Pedicini P, Strigari L, Benassi M. Critical dose and toxicity index of organs at risk in radiotherapy:Analyzing the calculated effects of modified dose fractionation in non-small cell lung cancer[J]. Med Dosim, 2014, 39: 23-30. DOI:10.1016/j.meddos.2013.08.009 |
[2] |
Weiss E, Fatyga M, Wu Y, et al. Dose escalation for local advanced lung cancer using adaptive radiation therapy with simultaneous integrated volume-adapted boost[J]. Int Radiat Oncol Bilo Phys, 2013, 86(3): 414-419. DOI:10.1016/j.ijrobp.2012.12.027 |
[3] |
Weichselbaum RR, Hellman S. Oligometastasis revisited[J]. Nat Rev clin Oncol, 2011, 8(16): 378-382. |
[4] |
李凤虎, 卢冰, 付和谊, 等. 546例Ⅳ期非小细胞肺癌远处转移特点的放疗意义分析[J]. 中华放射肿瘤学杂志, 2012, 21(2): 122-125. DOI:10.3760/cma.j.issn.1004-4221.2012.02.008 |
[5] |
李瑞宁, 李晓敏. Ⅳ期非小细胞肺癌寡转移放射治疗的理论及研究现状[J]. 中华肿瘤防治杂志, 2016, 23(18): 1272-1276. |
[6] |
Simone Marnitz, Martin Stuschke, Jorg Bohsung, et al. Intraindividual Comparison of Conventional Three-Dimensional Radiotherapy and Intensity Modulated Radiotherapy in the Therapy of Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer[J]. 2002, 178:651-658. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12426677
|
[7] |
Allison Ashworth, George Rodrigues, Gabriel Boldt, et al. Is there an oligometastatic state in non-small cell lung cancer A systematic review of the literature[J]. Lung Cancer, 2013, 82: 197-203. DOI:10.1016/j.lungcan.2013.07.026 |
[8] |
K JI, L J ZHAO, W S LIU, et al. Simultaneous integrated boost intensity-modulated radiotherapy for treatment of locally advanced non-small-cell lung cancer:a retrospective clinical study[J]. Br J Radiol, 2014, 87: 1-7. |
[9] |
Margriet K, Wilma U, Jasper N, et al. Acute Esophagus Toxicity in Lung Cancer Patients After Intensity Modulated Radiation Therapy and Concurrent Chemotherapy[J]. Int J Radiation Oncol Biol Phys, 2012, 1-6. |
[10] |
Hyejoo Kang, Ellen Yorke, Jie Yang, et al. Evaluation of tumor motion effects on dose distribution for hypofractionated intensity modulated radiotherapy of non-small cell lung cancer[J]. Appl Clin Med Phys, 2010, 11(3): 1-15. DOI:10.1120/jacmp.v11i3.3397 |
[11] |
Anhui Shi, Guangying Zhu, Hao Wu, et al. Analysis of clinical and dosimetric actors associated with severe acute radiation pneumonitis in patients with locally advanced non-small cell lung cancer treated with concurrent chemotherapy and intensity-modulated radiotherapy[J]. Radiation Oncology, 2010, 35(5): 1-8. |
[12] |
张伟, 吴磊, 樊林. 调强适形放射治疗联合TP化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究[J]. 中华肿瘤临床与康复, 2014, 12(24): 1413-1415. |
[13] |
王绿化. 放射治疗在转移性肺癌中的应用[J]. 中国肿瘤内科进展, 中国肿瘤医师教育年会. 2014, 07. 03. http://cpfd.cnki.com.cn/article/cpfdtotal-zgka201407001022.htm
|
[14] |
欧阳伟炜, 卢冰. Ⅳ期NSCLC化疗同期三维放疗的预后再分析[J]. 中华放射肿瘤学, 2014, 23(6): 485-489. DOI:10.3760/cma.j.issn.1004-4221.2014.06.007 |
[15] |
苏胜发, 卢冰, 马筑, 等. 非小细胞肺癌化疗同期调强放疗靶区变化规律的临床分析[J]. 中国癌症防治杂志, 2013, 5(3): 231-235. DOI:10.3969/j.issn.1674-5671.2013.03.09 |
[16] |
苏胜发, 卢冰, 胡银祥, 等. NSCLC单器官转移化疗同期原发及转移灶放疗的临床观察[J]. 中华肿瘤防治杂志, 2013, 20(14): 1102-1105. |
[17] |
欧阳伟炜, 卢冰, 胡银祥, 等. Ⅳ期NSCLC同期放化疗单中心前瞻性生存分析[J]. 中华肿瘤防治杂志, 2013, 20(16): 1262-1266. |
[18] |
张波, 卢冰, 苏胜发, 等. Ⅳ期非小细胞肺癌化疗同期胸部三维放疗的前瞻性临床研究(四)——近疗效对生存的影响[J]. 中华放射肿瘤学杂志, 2012, 21(1): 29-33. DOI:10.3760/cma.j.issn.1004-4221.2012.01.010 |
[19] |
吕家华, 李涛, 刘丽, 等. Ⅳ期寡转移NSCLC同期放化疗后巩固化疗前瞻性Ⅱ期临床研究[J]. 中华放射肿瘤学杂志, 2016, 24(6): 611-614. |
[20] |
郑远达, 陈建祥, 林清认, 等. 肺部原发灶姑息性放射治疗在Ⅳ期非小细胞肺癌中的作用[J]. 肿瘤学杂志, 2016, 22(10): 832-837. DOI:10.11735/j.issn.1671-170X.2016.10.B011 |
[21] |
张矛, 孙涛, 崔洪霞, 等. 原发灶及转移灶放疗在Ⅳ期寡转移非小细胞肺癌中的疗效分析[J/CD]. 中华临床医师杂志, 2017, 11(4): 543-549. http://kns.cnki.net/KCMS/detail/detail.aspx?filename=ZLYD201704003&dbname=CJFD&dbcode=CJFQ
|