随着医学放射诊断频次的增加，受到低剂量电离辐射照射的人数越来越多。与1993年相比，美国、英国、法国等发达国家接受CT扫描的人次翻了两番^[1]。这些先进的诊断技术给人类健康带来了巨大效益的同时，也由于“过度使用”及低剂量辐射可能的健康效应，带来了越来越多的担忧。辐射健康效应包括癌症效应和非癌症效应，近年来，低剂量电离辐射照射所致的心血管疾病(CVD)风险越来越引起人们的关注。ICRP报告指出，受到0.5Sv电离辐射照射10年后，大约有1%的受照个体会发生心血管或者脑血管疾病^[2]，至于低剂量照射导致的风险则需更多研究阐明。李嵘嵘等^[3]对2007年以前有关辐射致心血管损伤的国内外研究汇总分析发现，无法确定接受慢性长期小剂量照射的人群(如X射线工作者、核电站工作人员)的非肿瘤疾病死亡增加是否与职业照射有关。原爆幸存者涉及低剂量照射并开展了相关研究，随着放疗技术改进，放疗导致心血管并发症的风险有望降低但仍不十分确定。针对这三方面，本文将概述近10年来低剂量电离辐射照射与CVD关系的流行病学队列研究进展。

1 流行病学研究 1.1 日本原爆幸存者研究

影响较大的日本原爆幸存者研究主要包括以下两个队列研究：一是寿命研究(LSS)，二是成人健康研究(AHS)。前者从接受全国人口普查的居民中选取120, 321名调查对象组成队列，涵盖20世纪50年代以来研究对象的死亡信息，以及广岛市1957年以后、长崎市1958年以后的癌症发病数据^[4]。该队列具有数据方便可得、样本量大、性别及各年龄段信息详细、个体剂量估计准确的特点。后者是1958年从LSS队列中选取19, 961名调查对象建立的一个子队列。其队列成员每两年接受一次健康体检，因而不仅可以为研究提供各种状况下的发病信息，也可以提供更多的临床及亚临床证据^[5]。研究者们根据不同目的，基于以上两大队列建立多个子队列开展了多方面的研究。本文所选的五个研究中，两个基于AHS队列，三个基于LSS队列，结局变量包括发病与死亡，随访一直持续到21世纪初。其中一项关于宫内受照的研究比较特殊，与对照组相比，宫内受照人员高血压、高胆固醇血症、中风及心肌梗死的发病风险均未提高，按孕龄分为三孕期，经趋势检验发现三种疾病发病率随孕龄增加不存在任何趋势。而出生队列成员中风及心肌梗死的发病风险显著增加, 但是将两队列相比，风险却无显著性差异。该研究由于宫内成员少且到达年龄都在60岁以下，因此仍需继续随访观察。研究显示，中风、心脏病死亡风险均增加，ERR/Gy分别在0.09~0.16，0.14~0.17之间，但未发现局部缺血性心脏病(IHD)与辐射照射有关。具体研究结果见表 1。

1.2 职业照射研究

职业照射是一项比较有价值的研究，包括在医疗卫生机构、工业系统、教育科研领域等的从业人员，除个别情况外，绝大多数工作人员都是多次重复受照于相对较小的剂量。由于涉及人群广、影响大，因而这方面的研究也有很多。研究对象平均受照剂量均在1Gy以下，随访时间持续到21世纪初。其中最大的一项队列研究(简称15国研究)包括来自15个国家的275 000名核工业从业人员，结果显示所有类型心血管疾病的ERR/Sv均不显著，但心血管疾病整体呈增加趋势。有关英国放射工作人员的研究同样未发现任何阳性结果。而在英国核燃料公司工人与马亚克工人的研究中得到了部分阳性结果。前者显示，无论是根本死因还是并发病，CVD、IHD的ERR/Sv均显著增加，脑血管疾病(CerVD)只有在同时作为根本死因及并发病时，风险才显著升高。后者显示，不同随访时间段，IHD发病风险均与辐射照射相关，ERR/Gy在0.099~0.11之间变化，且男女之间不同，CerVD发病风险随剂量增加也显著升高，但发病风险高于死亡风险。其中，有关IHD的研究结果与原爆研究不同。此外，美国介入放射技师的研究发现除中风发病率显著增加外，其他CVD发病及死亡的超额风险都没有显著升高。见表 2。

1.3 乳腺癌放疗患者研究

在众多癌症中，乳腺癌放疗经常会给心脏带来附带的照射，且左侧肿瘤患者心脏受照的剂量高于右侧肿瘤患者^[18]，加之乳腺与心脏的特殊解剖位置关系，因而该人群成为放射治疗致心血管损伤研究的理想对象。Darby^[19]等对比了美国308 861名乳腺癌患者左侧肿瘤与右侧肿瘤的心脏病死亡率，结果显示1973-1982年接受治疗的患者左侧肿瘤心脏病死亡率显著高于右侧肿瘤，且心脏病死亡率随时间呈逐年增加趋势(P=0.03)，而1983年之后接受治疗的患者未发现左侧肿瘤心脏病死亡率显著高于右侧，原因可能是放疗技术改进，患者受照剂量降低。丹麦及瑞典的研究发现左右侧肿瘤心脏接受的平均剂量分别为6.3、2.7 Gy。左右侧肿瘤相比CVD死亡率无差别，但左侧肿瘤急性心肌梗死、心绞痛、心包炎、心脏瓣膜病的发病率显著升高。研究还发现1990年以后放疗的患者与1976-1989年间放疗的患者所有类型心脏病的发病率无差别，但患乳腺癌之前被诊断过缺血性心脏病的患者的发病率更高(P=0.01)^[20]。基于该人群，研究者又进行了病例对照研究。研究发现主要冠状动脉事件发生率随心脏平均受照剂量增加呈线性增加趋势，增长率为7.4%/Gy(95%CI, 2.9-14.5, P < 0.001)，放疗后第一个5年开始出现增加，并一直持续到放疗后第3个10年，且没有明显的阈值^[21]。综上所述，左右侧肿瘤心血管病死亡率无差异，发病率可能升高。

1.4 基于流行病学数据的Meta分析

2010年，英国健康保护署下属的电离辐射咨询组(AGIR)对现有的低至中等剂量辐射照射流行病学数据进行了综述。认为ERR/Gy等于0.09(95% CI, 0.07-0.12)。AGIR同时注意到，纳入Meta分析的不同研究存在较大的异质性^[22]。最近，Little等^[23]对该Meta分析进行了扩大研究。作者选择1990年以后发表的论文，限定受照方式为全身照射，平均累积剂量 < 0.5Sv(或剂量率 < 10 mSv/天)。最终纳入10个研究进行最后的分析。首先根据ICD-10将循环系统疾病分为四类：IHD，非-IHD，脑血管疾病，其他循环系统疾病，并分别评估其超额危险。结果显示，不同研究间脑血管疾病和其他循环系统疾病存在显著异质性，而IHD和非-IHD不存在。假定CVD风险与低剂量/低剂量率电离辐射照射存在线性关系，基于LNT模型估计ERR。结果显示，所有循环系统疾病的人群超额风险估计值在2.5%/Sv(法国，95%CI, 0.8~4.2)到8.5%/Sv(俄罗斯, 95%CI, 4.0~13.0)之间变化。该研究支持循环系统疾病死亡与低至中等剂量电离辐射照射之间存在联系这一观点。同时他们也观察到大部分队列研究中的危险趋势被少数高剂量受照个体所影响，因而结果可能存在一定的偏差。

2 主要问题

① CVD是一大类疾病的总称，但不同文献对CVD分类不同，而且经常将所有类型的CVD归为同一个疾病诊断。②随着时间的发展，CVD疾病谱已经发生了较大变化。疾病谱改变除疾病本身的原因外，还在于ICD的多次改版。如1995年发布的ICD-10建议临床医生在死亡证明书中尽量避免使用“心力衰竭”作为根本死因。该版本在日本的引入就导致心衰死亡率急剧下降，而缺血性心脏病死亡率随之上升^{[8, 24]}。③人类病因相当复杂，CVD作为根本死因可以并存各种不同疾病。2017年Takamori等^[25]首次针对原爆幸存者死亡证明书上根本死因之外的并存病进行了分析。研究选择1977-2003年间根本死因为中风、心脏病等循环系统疾病的10 017名幸存者为研究对象，并存病包括肺炎、糖尿病、癌症等。Poisson回归结果显示当并存病为癌症时，循环系统疾病、心脏病、IHD、中风的ERR/Gy显著增高。而在其他并存病中，只有心脏病并存糖尿病的ERR/Gy显著增高。④部分研究如美国介入放射技师队列缺乏剂量监测信息，英国放射工作人员队列缺乏个体混杂因素资料特别是吸烟资料，而将死因分为吸烟相关的疾病与吸烟无关的疾病，降低了研究结果的说服力^{[10, 26]}。

3 展望

现阶段的研究表明小剂量照射对心血管系统的影响尚需大量可信、权威研究支持。关于小剂量照射致CVD是否存在阈剂量及对不同类型CVD的具体影响有哪些不同等尚无令人信服的确切资料及结论，需要进一步的深入研究及探讨。现有的经典流行病学研究提供的信息也许不能全面回答这些问题，因此寻找更加有效的方法显得十分必要，如整合流行病学研究与生物学研究，借助功能成像技术对亚临床终点及其他心血管系统生物标志物进行评估，以及探讨发病机制的放射生物学实验研究等。同时，评价辐射致非癌症疾病流行病学数据应注意暴露人群的选择，死亡率资料的质量和非辐射危险因素的混杂作用等方法学问题。

综合考虑以上内容，倘若我们能对潜在的生物和分子机制有一个全面的理解，我们就可以建立基于生物效应的量效关系模型。这对实现低剂量范围内的准确风险评估与人群的辐射防护都是十分有益的。中国放射工作人员数量多，个人剂量监测覆盖率稳步上升，有必要建立中国放射工作人员队列，开展相关研究^[27]。