恶性胸腔积液(MPEs)是恶性肿瘤晚期并发症。有很多病人因为MPEs导致胸闷、憋气以及生活质量下降。所有的恶性肿瘤都可以导致MPEs, 大于75%的患者是由肺、乳腺、卵巢恶性肿瘤及恶性淋巴瘤产生^[1]。恶性胸腔积液是肺癌的常见并发症, 15%的肺癌患者开始就有胸腔积液, 而50%的肺癌患者是肿瘤进程中出现的。MPEs提示着预后较差、疾病迅速恶化以及中位生存期不足3个月^[2]。这个速度与住院次数与治疗有关。

当前治疗MPEs的方法并不能够提高患者的生存率, 主要是姑息治疗。进一步阐明致病机制, 加上针对这些途径的新的局部或者全身治疗, 可能可以提高疗效。本篇综述阐述了恶性胸腔积液的病理生理学、诊断和治疗, 重点是VEGF在MPEs形成的作用以及以及VEGF靶向治疗的理论依据。

1 VEGF在MPEs中的发病机制

1939年, Ide和他的同事就假设是由肿瘤产生的VEGF。1971年, Folkman认识到了抗血管药物可以在肿瘤治疗中发挥作用。在MPEs中发现的各种介质中, VEGF已经显示出了在胸腔积液中的核心作用以及作为治疗靶点的潜力。VEGF是一种血管内皮生长因子包括VEGF-A-B-C-D-E和胎盘生长因子。这一家族在积液、肿瘤、缺氧损伤、正常生长与发育方面一直是研究与应用的焦点。VEGF具有重要的血管生成作用, 在血管内皮细胞的生存、增值、分化有很大影响。VEGF不仅扩血管作用显著, 还可以增加血管和间皮的通透性。VEGF刺激导致的通透性增加是由多种机制介导的, 再Bates 2010^[3], 对本主题进行了很好的回顾, 包括内皮细胞窗感应^[4], 连接完整性丧失和细胞间隙的形成。

在胰腺癌以及胃肠道和结肠癌以及在肺、乳腺和前列腺肿瘤和恶性黑色素瘤发现VEGF的过表达与预后不良有关。影响VEGF表达的因素包括缺氧; 一些生长因子; 各种激素; 致癌机制导致原癌基因的激活和抑癌基因的功能障碍。

VEGF在MPEs的形成中的作用还在研究中, 当前的数据支持VEGF是MPEs发病机制中的关键细胞因子。在良恶性导致的胸腔积液中均可发现高水平的VEGF, 但是在恶性来源的胸腔积液中持续出现更高水平的VEGF^[5]。胸内肺癌细胞VEGF的产生已被证明有助于胸腔积液的形成, 肿瘤的传播和血管生成^[6]。VEGF的功能并不与其他各种血管活性物质孤立, 如骨桥蛋白^[7], 趋化因子配体2^[8], 白细胞介素5, 基质金属蛋白酶9和肿瘤坏死因子α也被认为与MPE的形成有关。最近由Stathopoulos和Kalomenidis提出了综合肿瘤和宿主相互作用的MPE发病机制的雄辩模型^[9]。

鉴于血管内皮生长因子在癌症和一些其他条件的重要功能, 多种能够拮抗血管内皮生长因子的影响的化合物已被开发用于在临床应用中^[10]。这包括酪氨酸激酶抑制剂和贝伐单抗, VEGF的靶向重组人源化单克隆抗体, 可以抑制VEGF和其受体VEGF-1和-2结合。阿柏西普是一个融合蛋白抗体与VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子关系密切, 已经被批准用于结肠癌^[11]。多项研究观察应用贝伐单抗后在血浆内的VEGF水平, 并标明在给药数小时内＞97%的循环VEGF与贝伐单抗结合。贝伐单抗已经被证实可以应用于几种肿瘤, 包括晚期结直肠癌和非小细胞肺癌以及晚期肾癌^[12]。

越来越多的证据支持在胸膜腔的恶性积液中有VEGF的产生。恶性积液中的VEGF水平始终远高于血清水平。多个研究表明, 恶性胸腔积液和血浆VEGF水平没有相关性。很多数据标明, 在恶性状态下可以观察到非肿瘤细胞可以促进VEGF水平的升高, 包括血小板和肿瘤相关的基质以及免疫细胞。间皮细胞已被证明在TGF-β刺激下表达VEGF, 无论是在体外和体内, 提示在MPE的作用。

2 MPEs的诊断

确诊MPEs基本排除手术可能性^[13]。非恶性胸腔积液可以由淋巴管阻塞、肺不张、肺栓塞或阻塞性肺炎产生。MPEs主要为渗出液, 但是根据Light标准也有3-10%为漏出液。然而上述特征是非特异性的, MPEs的诊断需要找出肿瘤细胞或者活检阳性。大概50-60%的MPEs是在单次胸腔穿刺后的细胞学检查中发现的。单次抽取更多液体并不能够提高诊断率, 因此抽取50ml的积液就足够^[14]。一般3次胸穿阴性排除MPEs。

生物标记物在恶性胸腔积液中的诊断和预后意义

已经研究了许多生物标志物作为MPEs的潜在诊断和预后指标, 包括半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C、D-二聚体^[15]、附睾分泌蛋白E1前体^[16]、肺表面活性蛋白、癌胚抗原、色素上皮衍生因子^[17]、促降钙素和c反应蛋白^[18], 血管内皮生长因子和胰岛素样生长因子结合蛋白-2^[19]。没有一种生物标记物在临床诊断中表现出足够的敏感性和特异性。

有Meta分析回顾了MPEs诊断中VEGF水平的作用, 发现在0.82曲线下面积最大的联合敏感性和特异性为0.72^[20]。胸腔积液中VEGF的检测可以在MPEs的诊断中发挥一定作用, 但是诊断价值不是太高。良性渗出液中VEGF水平也会升高, 但升高不及MPEs, 有证据支持用EGFR水平来区分两者。

目前预后指标有肿瘤类型、细胞分型、肿瘤分期、胸膜肿瘤累及范围、粘连情况和表现状态。MPEs的低PH值、和低葡萄糖与预后不良相关。胸腔积液VEGF水平大于或等于2000pg/mL与预后不良有关^[21]。

3 MPE的标准治疗方案

在诊断为MPEs以后依据MPEs的体积以及症状来确定治疗方案。少量而无症状的MPE先观察, 病人已经呼吸困难, 则行穿刺引流术。治疗方法包括置入胸腔引流管、化学或物理治疗。还包括包括外科胸膜切除术等。

胸腔导管置入术作为一种恶性胸腔积液的治疗方法越来越多的引起人们的关注。最近临床试验对比滑膜胸膜固定术与胸腔导管置入术显示导管治疗组改善了生存, 积液控制和无呼吸困难的活动^[22]。虽然并非是确切的一线方案, 但其在生命预期为6周或者更短的患者中仍然是非常有效^[23]。对355例胸腔导管置入术的患者进行了回顾性分析, 分析显示对于MPEs次优控制, 然而在1个月和6个月的控制率分别只有75%和50%^[24]。此外, 虽然有系统回顾表明胸腔导管置入术在改善症状的有效率为95.6%且引起并发症概率较低, 而胸膜固定术改善症状的有效率只有45.6%, 但是作者注意到, 证据是低质量的, 主要基于一个案例系列^[25]。

MPEs的全身治疗价值取决于肿瘤的类型和的生存预期。对于一些患者来说, 全身化疗可能会增加生存率, 特别是乳腺癌、卵巢癌或恶性淋巴瘤的患者, 对于其他人来说, 这些治疗方案的价值是有限的。因此, 迫切需要改进治疗方法, 这可能有助于改善患者的生存率。

4 MPEs抗VEGF治疗的理论基础

已经有学者在研究对于MPE患者胸腔内注射5-氟尿嘧啶、紫杉醇、博来霉素、阿糖胞苷、蒽环类、铂类药物、依托泊苷、腺病毒介导β-干扰素和OK-432^[26]。有最小毒性的金黄色葡萄球菌肠毒素超抗原基因簇直接注入14位随机选择的非小细胞肺癌患者胸腔内, 对比滑石粉胸膜固定术有所改善^[27]这类研究已经验证了胸腔治疗的可行性, 并为更多胸腔路线的靶向药物的应用铺平了道路。

很多研究开始探索抑制VEGF对MPEs的益处。研究证明种植卵巢肿瘤小鼠中应用贝伐单抗后小鼠腹水形成明显减少。Yano和同事在继发于人类肺腺癌细胞注射的MPE小鼠模型中发现MPE的发病率下降和生成减少。进行胸腔注射贝伐单抗与没有接受胸腔注射贝伐单抗的有炎性胸腔积液的新西兰兔相比, 胸腔积液的形成有显著减少^[28]。然而, 几个动物实验的研究表明, 在尝试胸膜固定术之前用抗血管生成药物治疗可能会减少胸膜联合的成功^[29]。Numnum及其同事给予4例恶性腹水的患者每三周一次的贝伐单抗作为姑息治疗, 剂量为15 mg/kg。四例患者均有症状性腹水缓解。在关于贝伐单抗合并化疗治疗有恶性胸腔积液的非小细胞肺癌患者的回顾性分析分析中^[30], 13位患者中的12人获得了MPE的控制超过8周, 无恶性积液的中位无进展生存时间再累积312天。这些研究已经证明MPE中靶向抗血管生成疗法的优势。

5 结论

总之, 越来越多的证据表明VEGF在恶性胸腔积液中的作用。本文描述的临床前数据表明胸膜内抗VEGF治疗可能对于控制恶性胸腔积液有益处。迄今为止恶性胸腔积液的治疗仍是一项巨大的挑战。越来越多的证据表明VEGF在恶性胸腔积液中的作用。因此有理由认为分子靶向药物可能为恶性胸水患者开辟一条新的治疗路径, 为未来临床研究提供更有价值的信息。