肺癌已成为严重威胁人类健康的高发肿瘤。传统的影像学检查如X射线、CT、MRI等均以组织形态及结构改变为诊断基础, 现代医学认为, 肿瘤发生发展是经过表达异常、代谢及多种调控机制紊乱最终发展为形态结构的改变或出现临床症状, 由此可知, 无论临床分期的早晚, 组织结构的改变实质上都是疾病发展的终末阶段。PET/CT作为一种集解剖显像与功能显像为一体的先进诊疗设备, 自临床应用以来, 其在恶性肿瘤, 尤其在肺癌的应用上日益得到广泛认可。

1 PET/CT在肺癌诊断中的应用 1.1 PET/CT对孤立性肺结节的诊断价值

孤立性肺结节(SPN)是肺癌早期的常见表现, 且多不具有典型影像学形态表现。高分辨CT诊断SPN主要依靠其形态特征及供血状态, 然而大量临床病例表明, 相当多的形态特征因素交叉存在于良恶性结节中, 对于临床确诊形成局限。FDG标准化摄取值(standardized up take value, SUV)是反映肿瘤代谢程度的半定量指标, 由病人体重和FDG剂量标准化后得出, 也在一定程度上反映了病变组织的恶性程度。研究证实^[1-2], 肿瘤的恶性程度与肿瘤组织的FDG摄取成正相关, 肿瘤的恶性程度越高, FDG摄取越明显。目前多以SUV值大于2.5为肺癌诊断分界点, 以SUV值≥ 2.5作为标准, Christensen等^[3]用PET/CT、CT诊断患者SPN的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为96%、76%、86%、93%和83%、29%、68%、100%。Shim等^[4]在对106例术后肺癌患者进行回顾性分析中得出, 对于良恶性结节的鉴别, PET/CT和CT的灵敏度、特异性和准确性分别为85%、84%、84%和70%、69%、69%, 体现出PET/CT在肺癌临床诊断中的实用价值, PET/CT诊断SPN的敏感性显著高于CT。

1.2 PET/CT在肺癌分期中的价值

肺癌的原发肿瘤、淋巴结、远处转移分期(TNM分期)是肺癌诊断及治疗方案选择中的一个非常关键的步骤, 准确的临床分期, 避免了不必要的扩大手术治疗, 又可避免因分期过高而失去根治的机会, 并且对于预后推测及疗效评估也具有重要的意义。PET-CT提供了解剖形态信息及功能性生物代谢信息, 准确显示原发灶及全身累及情况, 从而达到精确分期^[5]。

原发肿瘤分期即T分期, 肺癌原发灶部位与纵隔内大血管毗邻情况对于决定是否能够手术治疗至关重要, Antoeh等^[6]报道, 16例肺癌患者中, PET-CT准确分期15例, 而PET和CT均仅准确分期12例, 证实PET/CT肺癌的T分期比单独PET或CT更为精确。

淋巴结分期即N分期, 肺癌的主要转移途径是通过淋巴道和血运转移, 最常见的是肺门淋巴结转移和纵隔淋巴结转移, CT诊断淋巴结转移的标准为淋巴结直径大于1cm, 并伴有淋巴门结构改变等征象, 但炎性病变也可表现为淋巴结肿大, 且部分转移性淋巴结体积并无明显增大, 因此其发生假阳性及假阴性率较高。在Li等的研究中^[7], 200例Ⅰ期肺癌患者全部行PET/CT检查后行肺癌根治术, 经病理确诊, PET/CT诊断淋巴结转移的敏感性、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值分别为44%、83%、78%、29%、91%, 而Takamoehi^[8]等研究表明, 单纯PET诊断纵隔转移性淋巴结约有10%的假阳性和14%假阴性, 炎性反应性淋巴结增生是假阳性的主要原因, 但此类淋巴结体积通常较小, 标准化摄取值较肿瘤性低, 假阴性主要见于小淋巴结, 如直径 < 7 mm, 当病灶直径过小时, 病灶的标准化摄取值可能会偏低, 而单纯PET空间分辨率较低, 难以做出准确诊断, 而PET/CT利用CT对图像的精确解剖定位, 弥补了空间分辨率低的不足, 降低了假阴性率。

远处转移分期对肺癌患者治疗方法的选择及预后评价具有重要的意义, 临床统计显示, 肺癌远处转移多集中于骨、脑、肾上腺及肝脏, PET/CT一次检查即可完成全身扫描, 全面观察机体各部分代谢情况, 对远处转移具有极高的检出率。

2 PET/CT乏氧显像及其在指导肺癌放疗中的价值 2.1 乏氧显像剂的应用

乏氧在恶性肿瘤生长过程中普遍存在, 肿瘤组织内乏氧细胞的存在是影响放射治疗疗效的主要因素^[9-10], 同时也成为肿瘤难以治愈、容易复发的重要原因。肿瘤持续乏氧会引起细胞产生一系列生理及代谢改变, 尤其是氧萃取率和乏氧相关基因表达的增加, 使肿瘤细胞向更具有侵袭性的表型分化, 从而进一步加重乏氧, 形成恶性循环。因此对于肿瘤乏氧状态及乏氧区域的评估及监测具有重要的意义。近年来, PET-CT乏氧显像作为一种具有非侵入性、方便操作及可重复性强等优点的乏氧探测方法受到广泛关注。目前, 肿瘤PET/CT乏氧显像剂按其显像原理的不同主要分为两大类:硝基咪唑类乏氧显像剂和非硝基咪唑类乏氧显像剂。

硝基咪唑类乏氧显像剂的多具有亲脂性的特点, 能由血液快速进入细胞中并产生阴离子自由基, 乏氧条件下这种阴离子自由基不能被氧化并与细胞内其他组分结合而滞留在细胞。18F-FMISO是临床上最早应用的乏氧组织显像剂, 具有结构稳定, 较高的灵敏度及特异度, 大量文献表明^[11-12], 18F-FMISO PET对于肿瘤乏氧区检测具有较高的可行性及实用性, 其在科研及临床上作为肿瘤乏氧显像剂的价值已得到国内外的一致认可, 但它的不足之处在于:¹⁸F-FMISO具有一定的神经毒性及软组织吸收, 在肿瘤中积聚过程慢, 靶/本底比值低, 因此一定程度上限制了临床使用。目前, 大量研究者正致力于如¹⁸F-FETNIM、¹⁸F-FAZA、¹⁸F-HX4等新型硝基咪唑类显像剂的探索中。非硝基咪唑类乏氧显像剂主要包括¹⁸F-FDG及Cu-甲基缩氨基硫脲, 其中¹⁸F-FDG是目前唯一一种被食品和药物管理局批准的可用于临床肿瘤PET显像的示踪剂。¹⁸F-FDG显像时通过葡萄糖摄取率的增高早期发现和诊断恶性肿瘤, 目前已广泛应用于肿瘤的临床诊断与治疗^[13]。Cu-甲基缩氨基硫脲(Cu-ATSM)是放射性铜与ATSM的金属络合物, Grigsby等^[14]发现, 肿瘤细胞对⁶⁰Cu-ATSM的摄取与多种乏氧标记物如碳酸杆酶9、表皮生长因子受体和血管内皮生长因子等的关系, 其PET显像提示⁶⁰Cu-ATSM可被用于肿瘤乏氧区图像的获取, 是一种安全的放射性示踪剂, 且肿瘤组织中⁶⁰Cu-ATSM高摄取值提示预后较差。

2.2 PET/CT乏氧显像对肺癌放疗靶区勾画的价值

乏氧的肿瘤细胞内葡萄糖转运蛋白、乏氧诱导因子、细胞内血管内皮生长因子等多种蛋白表达增多, 肿瘤代谢活跃, 血管增生, 使乏氧期间被抑制的肿瘤S期细胞再氧合, 引起DNA过度复制, 具有放射抗拒性的基因合成增多。传统上采用以显示解剖结构及组织密度衰减的CT增强扫描在一定程度上提高了组织对比度, 但是对提高肿瘤靶区勾画的准确性仍然有限, 尤其是在晚期肺癌伴有阻塞性肺炎、大片肺不张病例, 容易由于无法辨认肿瘤所在准确位置, 勾画GTV时主观差异很大, 很有可能导致肿瘤剂量不足或炎性病变组织损伤过大。

有文献^[15]提出PET/CT最重要的临床价值之一是适用于生物靶区的定位以及调强放射治疗计划的实施, 生物靶区是包含了由肿瘤形态学及生物学信息决定的治疗靶区内辐射敏感性不同的区域, PET/CT乏氧显像可以从形态、功能、代谢、乏氧、血管生成、凋亡等多方面进行生物靶区的定位和勾画, 最大程度优化放疗剂量分布, 为放射治疗靶区的划定提供除肿瘤大体形态以外的生物学信息, 为放射治疗的生物学个体化治疗提供良好的帮助与支持。

3 PET/CT对肺癌治疗的早期评价及预后预测

早期对治疗后的肺癌患者进行疗效检测及评价, 及时发现治疗效果不佳的肺癌患者并给予针对性的计划制定, 对疾病的有效治疗、改善预后具有重要的意义。肿瘤细胞生物学活性的改变远远早于肿瘤形态学改变, 而CT等常规影像检查方法难以及时探测到, 不能满足临床上的治疗要求。PET/CT显像在肺癌早期评价及预后预测中的应用, 主要体现在¹⁸F-FDG的代谢情况, 标准化摄取值(SUV)是PET/CT采用的半定量指标, 反映肿瘤细胞对葡萄糖的摄取能力, 间接反映肿瘤细胞的代谢活力^[16], 从而在肿瘤形态学变化之前通过肿瘤代谢信息的变化提供早期疗效评价依据^[17-18]。Vahdat对20例临床早期肺癌患者放射治疗前后PET/CT检查结果进行分析, 所有患者平均给予放射治疗3~7天, 累计剂量51 Gy, 结果得出, 放疗前显像见肺部肿瘤异常放射性浓聚灶, 不同病例肿瘤SUV值均较高, 平均约6.2(2.0~10.7), 放疗后SUV值明显减低, 平均约2.3(1.0~5.7), 个别病例较放疗前升高, 考虑为恶性进展, 认为SUV值可在一定程度上作为量化指标早期评价放疗疗效^[19-20]。大量文献表明^[21-22], 肿瘤对FDG标准化摄取值(SUV)的大小可作为判断预后的一个独立生物学指标。KIM等^[23]对临床分期Ⅰ和Ⅱ期的76例早期肺癌患者回顾性分析, 所有患者在肺癌根治及淋巴结清除术前均行PET/CT检查, 患者的生存曲线显示, 肿瘤SUV值> 6.7的患者中有27.3%的死亡, SUV值≤ 6.7的总生存率是48.9个月, 高于SUV值> 6.7的总生存率。

4 结语

PET/CT作为一种集解剖显像与功能显像为一体的先进诊疗设备, 对肺癌的早期诊断、良恶性鉴别、临床分期、指导放疗计划、疗效检测及预测预后等一体化进程中发挥着重要的作用, 已逐渐成为临床诊断及指导治疗的重要诊疗设备, 具会良好的发展和应用前景。