1 新辅助治疗

新辅助治疗指在手术前进行的治疗，其可减少原发肿瘤的瘤负荷，提高了肿瘤切除率，使手术更易获得成功，而且可减少手术过程中的血源播散和局部种植的发生率。

1.1 新辅助化疗

新辅助化疗可缩小肿瘤体积、分开与周围组织粘连从而提高切除率，同时清除潜在转移灶，而且可以探讨患者对化疗的敏感性，帮助选择术后敏感化疗方案。一系列Ⅱ期临床研究对局部进展期胃癌进行了新辅助化疗+手术治疗方法的研究。结果显示，新辅助化疗后，肿瘤切除率可达到29% ~ 82%，中位生存期15 ~ 18个月，2年生存率为26% ~ 64%，而且不良反应也为患者耐受。EORTC 40954研究^[1]共入组144例食管胃结合部腺癌或胃腺癌，随机分为两组，一组单纯手术，另一组为2个周期的FP方案化疗。中位随访4.4年，两组总生存差异无统计学意义(P = 0. 466)，均超过36个月，至疾病进展时间也未达到统计学明显差异。但化疗组R0切除率为81.9%，明显高于无化疗组66.7%，而且两组不良反应无明显差异。该研究虽然只化疗2个周期，但化疗剂量强度并不低，而其D2手术率也超过了90%，仍未显示出生存优势，提示单纯术前化疗对于提高切除率效果确切，但可能对延长生存无优势。而且术前化疗的周期，术后是否仍然延续术前化疗方案等问题也需进一步研究明确。

1.2 新辅助放

放疗相比于化疗对局部病灶作用显著，可缩小瘤体、分开粘连，提高切除率。Zhang和同事进行的一项随机临床研究显示，术前放疗显著提高生存率(30% vs 20%，P = 0.0094) ^[2]。与单纯手术相比，术前放疗的手术切除率更高(89.5% vs 79%)。中科院肿瘤医院进行了一个大宗胃癌术前放疗与单纯手术的随机对照研究，其5年总生存率为30.1% vs 22.3% (P = 0.009)，10年总生存率为19.8% vs 13.3% (P = 0.009)，提高了生存率、R0切除率及降低腹腔淋巴结复发率。最近一项系统回顾和荟萃分析显示，可切除胃癌患者联合使用放疗显著改善5年生存率，并具有统计学差异^[3]。以上研究结果提示术前放疗可改善局部控制率和生存期，可能与局部病灶的有效控制从而利于肿瘤彻底切除及降低远处转移机会有关。

1.3 新辅助放化疗

已有研究显示术前单纯化疗未显出生存优势，单纯放疗可使生存率提高，那么术前放化疗的作用是怎样的呢?荷兰一项Ⅲ期临床研究CROSS研究入组363例可切除的食管及食管胃结合部癌的患者，随机进入术前放化疗+手术及单纯手术组，两组的1年、2年、3年总生存率分别为82% vs 70%、67% vs 52%、59% vs 48%，毒性反应均可耐受。虽然该研究显示出术前放化疗具有明显的生存优势，但是其入组的食管鳞癌患者占23%，而胃癌主要病理类型为腺癌，术前放化疗对于胃腺癌的作用怎样，尚需大型的Ⅲ期临床研究加以明确。

2 术后辅助治疗

胃癌的预后与分期关系密切，早期胃癌实行单纯手术治愈率超过70% ~ 80%，T3N0期胃癌患者超过50%在5年内死亡，而有淋巴结转移者治愈率更低。术后辅助治疗即针对复发高危因素，可消灭体内残余的癌细胞，以降低肿瘤复发或向其他部位播散的可能性，从而延长患者生存期。

2.1 术后辅助化疗

术后辅助化疗目的是消灭局部残余病灶、降低复发率，从而减少远处转移。近年几项Ⅲ期前瞻性随机对照研究肯定了胃癌术后化疗的价值。其中ACTS-GC研究和CLASSIC研究为D2根治术后辅助化疗提供了有力证据。

ACTS-GC研究^[4]将接受标准D2根治术的1059例Ⅱ ~ Ⅳ期胃癌患者随机分为口服S-1化疗组和观察组。S-1组较观察组的3年生存率提高10%，5年总生存率和无复发生存率分别提高10.6%和12.3%。但亚组分析显示，主要获益人群为Ⅱ期和Ⅲa期患者，Ⅲb期患者生存未获明显延长^[5]。这是第一个证明了胃癌D2术后辅助化疗可以提高Ⅱ/Ⅲa期胃癌生存率设计严谨的前瞻性Ⅲ期临床研究。但是其主要入组的病例为日本患者，对于我国确诊时即为Ⅲ期及以上患者占多数的情况指导价值有限，因此部分学者认为对于分期较晚的患者，单药辅助化疗不足以预防复发转移，需要进一步探索有效方案。

另一项胃癌术后辅助化疗里程碑式研究为CLASSIC研究^[6]。1035例Ⅱ ~ Ⅲ期胃癌患者在D2术后随机分入XELOX组(奥沙利铂联合卡培他滨) (n = 520)或观察组(n = 515)，结果显示术后辅助化疗可使患者3年无进展生存期提高14%，死亡风险下降34%。而且相比于ACTS-GC研究，XELOX方案在包括Ⅲb的各期胃癌患者中均显示了生存获益。在Ⅲb期患者中，XELOX方案无论在预防局部复发及腹膜、远处转移方面都与手术组存在显著差异。除了上述随机对照研究，近年发表荟萃分析也多观察到了阳性结果^[7-9]。根据以上研究结果，提示对于Ⅲb期及以上的高复发风险的患者应考虑使用XELOX联合方案为宜。

为进一步评价单药与双药联合辅助化疗的优劣，中山大学肿瘤防治中心牵头开展一项随机对照多中心Ⅲ期CAPITAL研究正在进行中。将比较SOX(S-l +奥沙利铂)和S-l用于D2根治术后辅助化疗在5年OS、3年RFS上的差异，该研究计划入组724例患者，期待研究结果能够让辅助化疗方案的选择更加明确。

值得注意的是，以上研究均提示D2手术可从术后化疗中受益，目前尚无临床研究表明D0/D1切除术后可以从术后化疗中受益。而术后化疗在西方国家的临床研究总是缺乏生存优势^[10-11]。

围手术期化疗结合了新辅助化疗和术后辅助化疗的理论优势，旨在提高切除率，清除残余病灶，从而达到提高生存的目的。MAGIC研究^[12]是关于围手术期化疗的Ⅲ期随机对照研究。503例胃、胃食管结合部及低位食管腺癌患者，随机分入围手术化疗组(术前及术后各3周期的ECF方案化疗)和术后观察组，围手术组的T1/T2期比例高于单纯手术组(51.7% vs 36.8%)，并且有更好的5年生存率(36% vs 23%)，中位总生存也有明显延长(24个月vs 20个月)。但是对于术前的患者如何准确分期?三药联合化疗方案是否会使得部分分期较早的患者过度治疗?

围手术期化疗结合了新辅助化疗和术后辅助化疗的理论优势，旨在提高切除率，清除残余病灶，从而达到提高生存的目的。MAGIC研究^[12]是关于围手术期化疗的Ⅲ期随机对照研究。503例胃、胃食管结合部及低位食管腺癌患者，随机分入围手术化疗组(术前及术后各3周期的ECF方案化疗)和术后观察组，围手术组的T1/T2期比例高于单纯手术组(51.7% vs 36.8%)，并且有更好的5年生存率(36% vs 23%)，中位总生存也有明显延长(24个月vs 20个月)。但是对于术前的患者如何准确分期?三药联合化疗方案是否会使得部分分期较早的患者过度治疗?

以上这些研究存在一定的缺陷^[14]，在手术方式上西方国家D2切除率远低于亚洲地区，而且术后化疗比例不足50%，设计上纳入较多的食管下段和胃食管结合部癌。所以对于国人的治疗指导意义尚不明确，而且尚未有研究将围手术化疗与术后辅助化疗进行比较，是否具有更好的生存并不清楚。

鉴于此，近年来多项研究正在进行，如RESOLVE研究，计划入组1059例患者，研究终点是3年DFS。试图证明围手术期化疗是否优于术后辅助化疗，其结果值得期待。

2.2 术后辅助放疗

因为胃癌术后不仅局部复发率较高，血行转移也很常见，单纯行术后放疗控制局部的治疗方法较少，多要配合化疗，所以关于此的研究较少。英国胃癌研究组将胃癌术后的患者随机分为术后放疗组、术后化疗组(5-Fu、阿霉素和丝裂霉素)和单纯手术组，经过5年的随访，总生存率分别为12%、19%和20% (P = 0.14)，组间无显著差别，但是在术后放疗组中局部复发率显著低于单纯手术组(10% vs 27%，P＜0.01)。因为D2根治术所占比例不高，可能与术后放疗对于局部残余病灶控制有关。

2.3 术后辅助放化疗

术后放化疗目的为杀灭残余病灶，清除微转移灶，降低局部复发及远处转移率。美国的INT-0116研究是胃癌辅助放化疗的里程碑式研究^[15]。556例患者≥T3、和/或淋巴结阳性的胃或胃食管结合部腺癌患者(多为Ⅱb期和Ⅲ期)，随机分为手术+ 5-Fu +亚叶酸钙+放疗与术后观察组，结果显示，术后辅助放化疗组较观察组中位无进展生存期和总生存分别延长了11个月和9个月，10年的结果也基本维持一致。但该研究中试验组联合治疗的毒性较大，其中3/4级不良事件发生率达73%，一定程度上限制了其临床价值。而且该试验中只有约10%患者接受了D2根治术，其余均为D0或D1手术，那么术后辅助放化疗的价值是否只体现在对于不彻底手术的补充?

鉴于此，韩国进行了一项ARTIST研究^[16]，从而证实了术后放化疗中放疗的作用。该研究中D2术后患者随机分入XP(顺铂+卡培他滨) 6个月+放疗和术后XP化疗组，总体结果未证实放疗的作用，但是亚组分析中，淋巴结阳性者3年无进展生存率提高5%，复发风险降低31%。因此提示术后放化疗可能使淋巴结阳性的患者有进一步获益。

因此，对于D0、D1术后患者，推荐行术后放化疗，对于D2术后淋巴结阳性的患者我们需待设计更为严密的ARTIST-2研究来进一步评估术后同步放化疗的地位。

3 晚期或转移性胃癌治疗 3.1 晚期或转移性胃癌化疗

由于早期胃癌症状不明显，确诊时多数患者已属晚期，对于晚期或转移性胃癌患者进行化疗，可以改善患者症状并存在生存获益。目前，临床上对于进展期胃癌通常采用联合化疗，多数以氟尿嘧啶类药物和(或)顺铂为基础。

一项国际多中心Ⅲ期随机对照研究V325研究评估了DCF方案(多西他赛、顺铂、5-Fu)和CF方案(顺铂、5-Fu)疗效^[17]。445例初治晚期胃癌患者随机分为DCF组和CF组，19% ~ 25%为食管胃结合部癌。结果显示，DCF方案组进展时间与中位总生存时间较CF方案组延长，分别为5.6月vs 3.7月和9.2月vs 8.6月，在随访的23.4月，DCF组反应率明显高于CF组(37% vs 25%)。根据以上结果，2006年FDA批准DCF方案用于未经化疗的晚期胃癌，也可用于食管胃结合部癌。所以对于身体状况允许的晚期及转移性胃癌患者，建议使用较强的DCF方案化疗。

另外还有一些研究如REAL-2研究，(患者中30%为食管癌)是一项随机多中心Ⅲ期临床研究，提示对于初治的食管胃结合部癌患者，卡培他滨和奥沙利铂分别与氟尿嘧啶和顺铂同样有效。同样另一项随机Ⅲ期研究ML17032研究，也证实卡培他滨治疗晚期食管胃癌的疗效与5-FU相似。以上研究为晚期及转移性胃癌提供了多种选择。

3.2 靶向治疗

不可切除及复发转移的胃癌放化疗疗效不尽如人意，随着Her-2靶点的出现，晚期胃癌走向了分子靶向治疗的新时代。

TOGA试验即是评估曲妥珠单抗在HER2过量表达的进展期胃癌或胃食管结合部肿瘤联合化疗作为一线治疗方案的疗效和安全性。结果显示，对于Her-2阳性的晚期胃癌患者，曲妥珠单抗联合化疗的疗效明显优于单纯化疗，显著延长晚期患者总体生存期达13.8个月。而其中Her-2过表达患者(IHC2 +且FISH +或IHC3 +)的生存获益又显著高于整个人群，虽然这类Her-2过表达人群所占比例较少，但是获益却更显著。这一研究确立了曲妥珠单抗联合化疗在Her-2阳性的晚期胃或食管胃结合部癌患者中的标准治疗地位^[18]。

另外关于拉帕替尼的一线治疗晚期胃癌的LOGIC研究及二线治疗晚期胃癌的TYTIN研究的结果显示均未带来生存获益^[19]。可能与拉帕替尼不具备抗体依赖细胞介导的细胞毒作用有关，也可能与该研究仅采用FISH法测定Her-2状态有关，因为其中IHC0/1患者占了35%，可能掩盖了总体生存获益。但是分层分析中，对于两个研究中亚洲人群及中国大陆人群得到的却是阳性结果，提示拉帕替尼对于亚洲人群可能有效，尚待研究确定。

随着一项Ⅲ期临床研究REGARD研究^[20]结果公布标志着靶向药物进入二线治疗时代。该研究将雷莫芦单抗(Ramucirrumab)与安慰剂比较经一线含铂类和/或氟尿嘧啶化疗后进展的转移胃或胃食管交界腺癌。结果证实雷莫芦单抗可延长总生存1.4个月及无病生存期，降低52%的死亡风险。2014年ASCO报道的RAINBOW研究^[21]也显示雷莫芦单抗联合化疗药物在进展期胃癌二线治疗存在生存获益。该Ⅲ期临床研究评估紫杉醇联合雷莫芦单抗或安慰剂治疗转移性胃食管或胃腺癌经一线铂和氟尿嘧啶为基础的联合化疗后出现疾病进展的疗效和安全性。结果显示，紫杉醇联合雷莫芦单抗组总生存提高了2个月(P = 0.0169)，死亡风险下降19%，PFS和ORR均有统计学获益。所以雷莫芦单抗对于一线化疗进展的胃癌是一个不错的选择。目前，FDA已批准雷莫芦单抗联合紫杉醇疗法用于经一线含铂类和/或氟尿嘧啶化疗后进展的转移胃或胃食管交界腺癌。

另一个成功的靶向药为阿帕替尼^[22]，这是由我国自主研发的口服小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂。阿帕替尼组与安慰剂组相比疗效好，mOS及mPFS明显延长，分别为195 d vs 140天和78 d vs 53天，差别均有统计学意义。这是第一个在胃癌治疗中获得成功的小分子靶向药物，其用于三线、四线甚至以后的研究，这部分病人分期更晚，治疗更加困难，能获得成功无疑是靶向治疗道路上一大突破。

4 小结与展望

我国胃癌由于缺乏早诊手段，就诊时95%患者处于进展期，在所有初诊胃癌中，仅有25%-40%可以根治性手术切除。目前，胃癌的治疗采取以手术为基础的综合治疗方法。目前根治性手术(R0手术)为胃癌的治愈方法，辅助治疗也已经取得较大进展，使患者获得明确的生存获益。但是我们仍需进一步探索新的化疗药物、优化药物组合、积极开展多学科综合治疗，为患者提供高效、低毒的治疗方案。另外随着胃癌分子靶点被逐步发现，靶向药物的研发，胃癌的治疗逐渐趋于个体化。但是靶向治疗目前只应用于晚期及转移性胃癌中，其能否在早期例如新辅助及术后辅助治疗中加入，价值如何，尚需大型临床研究证实。而且对于一些不可手术胃癌患者的治疗模式尚无公认，仍有很大的空间和挑战留给我们，需根据大量的临床研究寻找适合国人的有效的治疗方法。