恶性胶质瘤是发病率高、恶性度高的神经上皮起源肿瘤, WHO分级为Ⅲ-Ⅳ级。目前标准的治疗方法为最大安全切缘的手术切除、放疗加化疗。但恶性胶质瘤浸润性生长的特点使得完全切除非常困难, 几乎所有患者都会在原发肿瘤2到3厘米范围内复发。放射治疗可提高恶性胶质瘤的局部控制率, 但在部分患者可引起放射性脑损伤, 包括:假性进展(pseudoprogression, PP)和放射性脑坏死(radiation necrosis, RN)。常规Gd增强MR显像是目前恶性胶质瘤诊断和随访的重要影像学手段, 但肿瘤复发、假性进展和放射性脑坏死在常规Gd增强MR显像上鉴别困难。然而三者的治疗策略截然不同, 肿瘤复发需要再次手术或其他进一步治疗; 放射性脑坏死则需进行扩血管、激素等对症处理; 假性进展不需特殊处理。因此, 对肿瘤复发和放射性脑损伤进行早期、准确的鉴别, 是恶性胶质瘤治疗中面临的重要问题。近年来, 多种磁共振功能成像方法在恶性胶质瘤的诊断和鉴别诊断中发挥了越来越重要的作用。本文综述磁共振功能成像, 包括磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy, MRS)、扩散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)、磁共振灌注成像(MR perfusion weighted imaging, PWI)等在恶性胶质瘤复发的诊断和鉴别诊断中的应用现状。。

1 磁共振波谱成像

MRS是目前唯一能对活体组织代谢物进行无创性定量分析的的技术。目前临床应用最广泛的是氢质子磁共振波谱(1H-MRS), 可对组织内的N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、胆碱(Cho)、肌酐(Cr)、乳酸(Lac)、脂质(Lip)等进行定量分析。其中, NAA含量反映神经元的功能状况, NAA峰的降低反映神经元的损伤、减少或脱失。Cho峰反映了细胞膜的合成及分解水平, 细胞合成及分解旺盛时Cho峰则升高。Cr峰反映细胞的能量代谢情况, 在组织坏死时降低。Lac提示存在无氧代谢而Lip则和细胞坏死有关, 提示细胞膜的降解。

Schlemmer等^[1]的早期研究发现, 复发的脑肿瘤与放射性坏死的MRS波谱有明显差异, 放射性坏死在波谱上有两种表现:一种是Cho/Cr显著降低而Lac/ Cr值显著升高; 另一种是所有代谢峰消失, 波谱表现为直线, 根据Cho/Cr和Cho/NAA值鉴别放射性坏死与肿瘤复发准确度分别为81%和82%。之后的多数研究显示, 肿瘤复发主要表现为Cho峰的增高和NAA峰的下降; 而放射性坏死表现为NAA峰的下降, Cho和Cr峰变化结果各研究差异较大^[2-4]。Server等^[5]研究表明, Cho/NAA、Cho/Cr和NAA/Cr的比值对放射治疗后肿瘤的复发有较大的鉴别诊断意义, 前两者的升高和后者的降低提示肿瘤放疗后复发。

MRS对恶性胶质瘤复发与放射性损伤的鉴别虽有一定价值, 但各研究对于Cho/NAA、Cho/Cr和NAA/Cr等比值的诊断界值(cut-off值)报道不一。Ando^[6]等报道以Cho/Cr值为1.5作为界值, 诊断肿瘤复发的敏感度为64%, 特异度为83%;Cho/Cr值为2时, 诊断肿瘤复发的敏感度为87%, 特异度为89%。而Matsusue等^[7]研究显示, 联合Cho/Cr值1.29及Cho/NAA值1.06作为诊断界值, 对脑胶质瘤复发诊断的准确性为84.6%。此外, 也有报道认为, 放射性损伤合并炎性改变及胶质细胞增生也可出现Cho峰升高, 此时很难利用Cho比值来鉴别肿瘤复发^[8]。因此尚需前瞻性、大样本的对照研究来确定MRS在恶性胶质瘤复发的诊断和鉴别诊断中的合理界值。

2 扩散加权成像

DWI是目前唯一能够检测活体组织内水分子扩散运动的无创性方法。临床上常应用表观扩散系数(apparentdiffusioncoefficient, ADC)评价活体内水分子在组织间扩散运动的能力。肿瘤内水分子运动与肿瘤细胞结构密切相关, 肿瘤细胞增殖越快, 密度越高, 其生物膜结构对水分子扩散的限制作用就越显著, 其ADC值通常较正常组织降低, 因此可用DWI对肿瘤组织与正常组织或坏死区进行鉴别。Zeng等^[9]对55例脑恶性胶质瘤患者的研究表明, 肿瘤复发区ADC值明显低于放射性损伤区。但也有研究表明, 肿瘤复发与放射性损伤的ADC值并无明显差异^[10]。Wang等^[11]采用测量肿瘤强化区域的平均ADC值、最大和最小ADC值的方法对胶质瘤的复发和放射性坏死进行鉴别, 结果发现, 虽然肿瘤复发的平均ADC值和最大ADC值均小于放射性坏死, 但差异并无显著性, 而最小ADC值在复发中明显小于放射性坏死, 作者认为肿瘤强化区域的最小ADC值有助于对二者进行鉴别。弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)的应用也引起了人们的关注, DTI是利用组织中水分子扩散的各向异性来探测组织微观结构的成像方法。研究表明, 在治疗后的胶质瘤患者, 肿瘤复发的各向异性(fraetional anisotropy, FA)值明显高于放射性坏死, DTI可以有效的区分肿瘤复发和放射性坏死^[12]。对于胶质瘤术后复发及放射性损伤的鉴别, DTI较DWI能提供更丰富的信息^[13]。

3 磁共振灌注成像

目前常用的磁共振灌注成像包括动态磁敏感对比增强MRI (dynamic susceptibility contrast MRI, DSC- MRI)和动态对比增强MR成像(dynamic contrast enhanced MRI, DCE-MRI)。

DSC-MRI是经过静脉快速注入对比剂, 对比剂流经毛细血管时发生磁敏感效应, 造成局部磁场不均匀, 加快质子失相位过程, 导致MR信号降低, 对比剂通过后, 信号恢复。基于单室血流动力学模型, 得出时间-信号强度曲线, 从而得到半定量灌注参数, 包括:脑血容量(cerebral blood volume, CBV)、脑血流量(cerebral blood flow, CBF)、平均通过时间(mean transit time, MTT)和达峰时间(time to peak, TTP)等反应血流动力学的参数。Sugahara等^[14]认为rCBV < 0.6时诊断为放射性坏死, 而rCBV > 2.6则是肿瘤复发, rCBV值在0.6~2.6时应进行其他检查以明确诊断。Barajas等^[15]研究发现脑胶质瘤复发组rCBV明显高于放射性坏死组, 以rCBV 1.75为界值, 诊断复发的灵敏度为78.92%, 特异度为71.58%。

DSC-MRI因给药速度及扫描采集速度较快, 后处理相对简单, 在临床中应用较普遍, 但其也存在一些缺陷。由于其使用的rCBV、rCBF等半定量参数是基于理想的单室血流动力学模型, 即在血脑屏障没有破坏的前提下得出的, 同时没有考虑到对比剂在感兴趣区的渗透问题, 在临床应用中需采用预饱和技术及校正T1效应缩短的重建算法来弥补, 因此可能会产生误差^[16]。

DCE-MRI亦属于灌注成像范畴, 原理是基于双室动力学模型^{[17, 18]}, 将感兴趣区假设为一个中央室(血管内)和一个周围室(血管外细胞外间隙), 快速注入顺磁性对比剂后, 对比剂迅速渗透到血管内及血管外细胞外间隙(extravascular extracellular space, EES), 对比剂因质子自旋和电子偶极作用加速了邻近质子的弛豫过程, 引起T1的缩短。基于双室动力学模型得出时间-信号强度曲线, 从而得出半定量参数和定量参数。半定量参数包括对比剂到达靶区时间(time of arrival of the contrast agent), TTP, 曲线斜率及最大斜率(slope and max slope)、对比增强率(wash-in)、廓清率(wash-out)和时间-信号强度曲线下面积(area under the signal intensity-time curve, AUC)等。其中AUC与强化速度和范围密切相关。定量参数包括: Ktrans (min-1)(对比剂从血管(血浆)空间渗漏到EES的转运系数, 反映微血管通透性)。Vp (血管(血浆)空间容积分数, 反映血管内或血浆内空间容量)和Ve (EES容积分数, 反映血管外或细胞外空间容量), Kep (min-1)(对比剂从EES返回到血管(血浆)空间的速率常数), Kep=Ktrans/Ve。

目前应用DCE-MRI鉴别胶质瘤复发和放射性损伤的研究报道较少。Sotirios等^[19]研究发现肿瘤复发组的Ktrans和AUC值均显著高于放射性坏死组, 当以Ktrans > 0.19为诊断界值时, 诊断复发的灵敏度为100%, 特异性为83%。作者认为Ktrans可用于鉴别复发与放射性损伤, 其机理可能为放射性损伤时血脑屏障缺乏完整性, 血管反应性增生, 血管通透性略升高, 而胶质瘤复发表现为细胞增长旺盛, 肿瘤血管生成增多、结构紊乱伴随血脑屏障破坏等综合因素造成血管通透性明显增高。此外, 该研究也发现以AUC > 15.35为界值, 诊断复发的灵敏度为71%, 特异性为83%, 可能与胶质瘤复发时血管通透性增高、强化速度和范围较大有关。

DCE-MRI的主要缺点是由于不同系统之间基础信号有差异, 使得半定量参数在不同MR设备扫描中不易比较, 因此目前该方法在鉴别胶质瘤复发及放射性脑损伤的临床应用研究报道较少。

恶性胶质瘤的复发与放射性损伤的诊断与鉴别诊断是临床面临的重要问题, 病理诊断仍然是唯一的金标准, 但对于综合治疗后的患者行穿刺活检既具有创伤性, 患者也难于接受。Gd增强MRI是目前恶性胶质瘤患者治疗后的常规随访手段, 但其对复发与放射性损伤的鉴别能力有限。因此, 通过结合多种磁共振功能成像技术, 综合分析组织代谢、水分子运动及血流动力学变化等信息, 有望提高对恶性胶质瘤的复发和放射性损伤的鉴别^[20]。