我国的食管癌发病率居全世界之首, 年龄标准化发病率男性27.4/10万, 女性12.0/10万, 死亡率居我国恶性肿瘤的第4位(17.38/10万)[1]。到目前为止, 食管癌的治疗效果不能令人满意, 手术的五年生存率约20.0%~30.4%[2]。而在临床确诊时, 80%食管癌患者病变已经失去了根治性切除的机会[3], 单纯化疗对食管癌的有效率约35%~55%, 缓解期不到6个月[4], 而单纯放疗5年生存率只有8.0%~ 16.0%[5]。
单纯的手术、放疗治疗失败的主要原因是局部肿瘤未控制以及复发, 其次为远处转移。化疗是预防和治疗全身转移、提高局部控制率的有效手段之一。因此, 化疗与手术和放疗的联合日益受到重视。某些化疗药物如顺铂、氟尿嘧啶等, 本身对食管癌有治疗作用, 同时还可增加放射敏感性, 即化疗与放射治疗有协同作用, 很多临床证据表明, 同期放化疗在有效率、生存率方面均显著高于单纯放疗组。因此在欧美和日本同期放化疗是进展期食管癌的标准治疗方案。
三维适形放疗是近年来放疗领域一大进展, 可以在最大限度杀灭肿瘤细胞的同时, 尽量保护周围正常组织、器官。由于靶区剂量的提高, 三维适形放疗有可能使肿瘤局部控制率进一步提高, 进而提高生存率, 这已在三维适形放疗较常规放疗的比较研究中得到证实。
因此, 本研究将单纯常规放疗、常规同步放化疗和三维适形同步放化疗治疗食管癌的近期疗效和毒副反应进行比较, 为三维适形同步放化疗治疗食管癌的价值提供依据。
1 资料与方法 1.1 实验资料 1.1.1 病例选择 1.1.1.1 入组标准① 患者为初治, 活检病理证实为原发性食管鳞状细胞癌。②临床分期T1-3N0- 1M0, 无食管穿孔, 无锁上淋巴结转移, 无远处转移, 无恶液质者。疗前临床分期的CT标准:采用放射治疗食管癌CT分期的TNM分期[6]。所有病历均为食管颈段、胸上段、胸中段癌, 分段根据1987年UICC定义。③年龄35~70岁之间, KPS评分≥70分, 能进流食或半流食。④ WBC ≥ 4.0 × 109/L, PLT ≥ 100 × 109/L, HGB≥100 g/L, 肝功能、肾功能正常。⑤无其他肿瘤病史, 未接受过胸部放疗和化疗。⑥无其他可能影响计划完成的疾病。⑦签署知情同意书。
1.1.1.2 疗效评价近期疗效评价采用万钧标准[7], 分为CR、PR、NR, 其中CP和PR为有效, NR为无效。分别于治疗开始前、治疗3周后、治疗完成时及疗后3月行食管钡餐造影。
1.1.1.3 急性不良反应评价标准毒性标准放疗采用RTOG/EORTC急性放射反应评分标准1995[8], 化疗采用NCI普通毒性标准-CTC2.0[9]。
1.1.2 病例资料60例全部为2008年9月至2011年9月期间山西临汾第四人民医院肿瘤科患者, 均为符合入选条件的食管鳞癌患者, 所有病历均有完整的治疗前评估、疗效判定及疗后随访资料, 以及存档食管钡餐造影片及胸部CT片。见表 1, 各组临床资料具有可比性(P > 0.05)。
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表 1 各组病例基本信息 |
采用随机数字法分为常规放疗组、常规同步放化疗组和适形同步放化疗组。
1.2.1 单纯常规放射治疗组模拟机下定位, 前后对穿3野(前后野、后前野、斜野)放疗, 放疗野边界由食管钡餐造影X射线片确定, 上下界为病变上下界各外延5 cm, 侧界为肿瘤侧界外延2 cm。全程常规分割照射, 6 MV X射线, 每日一次, 每次2.0 Gy, 每周5次, 共30次, 总剂量60 Gy, 剂量达到40 Gy后避脊髓。处方剂量不考虑组织不均一性, 靶区吸收剂量与等中心点剂量的偏差不超过± 5%。
1.2.2 常规同步放化疗组放疗部分同单纯常规放射治疗组, 外加PF方案化疗:CDDP 25 mg/m2d1~ d3, 5-Fu 100 mg/m2 d1~d5。治疗流程:化疗于放疗的第1周第1天给予, 每4周重复, 在治疗的第1, 5, 9, 13周共4次。如图 1。
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图 1 常规及适形同步放化疗组治疗流程图 |
患者仰卧专用的真空体模体位固定装置, 双手握柄, 左压右。定位于Philips大孔径85 cm CT定位机下进行。于体位固定装置和患者体表放置激光标记参考点。扫描范围上界为声门下, 下界为肋隔角下缘, 包括全肺。扫描层厚为0.5 cm。扫描结束后CT图像按常规传至Focus Release 3.0三维适形放射治疗计系统, 由放疗科医生勾画靶区和正常组织。
1.2.3.2 靶区勾画及计划制作我科食管癌靶区勾画的具体要求定义为:CT与食管X射线片显示的肿瘤大小为GTV, 肿大淋巴结也定义为GTV; GTV上下外放各3 cm, 前后左右各外放0.5 cm, 并包括相应纵隔淋巴结引流区为CTV; CTV外放0.5 cm为PVT (与脊髓关系密切处可酌情考虑减少外放范围)。通常给予3~6个共面或非共面照射野, 计算肿瘤及重要脏器剂量分布。物理师制作放疗计划完成后, 经主诊医生确认靶区后, 设计常规分割放疗计划:6 MV X射线, 每日一次, 每次2.0 Gy, 每周5次, 共30次, 总剂量60 Gy。剂量计算使用不均质组织校正。
患者放疗至肿瘤剂量达20 Gy, 40 Gy及60 Gy 3个剂量点时, 分别再次进行模拟CT定位:患者在相同体位相同固定装置下按照放疗体位重新行定位CT。扫描的范围、层厚、激光标记点的位置均与治疗前的定位CT相同。
1.2.3.3 同步化疗同时行PF方案化疗:CDDP 25 mg/m2 d1~d3, 5-Fu 100 mg/m2 d1~d5。治疗流程:同常规同步放化疗组。
1.2.4 随访全部病例均于放疗结束后12个月行食管钡餐造影及胸部CT评价疗效, 无1例失访, 随访率为100%。
1.2.5 统计方法应用SPSS 13.0统计软件包, 比较用χ2检验, 各组均数比较用t检验或秩和检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 实验结果 2.1 近期疗效所有患者都顺利完成了治疗计划, 放疗结束及结束后12个月, 根据食管钡餐造影片评价近期疗效, 按WHO推荐的可测量实体瘤近期疗效的分级标准进行分级, 结果见表 2。
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表 2 各组近期疗效比较 |
单纯常规放射治疗组的总有效率(CR+PR)为70.0%。常规同步放化疗组的总有效率为80.0%。适形同步放化疗组的总有效率为90.0%。就近期总有效率而言, 常规同步放化疗组高于单纯常规放射治疗组(P=0.031), 而适形同步放化疗组高于常规同步放化疗组(P=0.043)。
2.2 毒副反应 2.2.1 急性放射性食管炎根据临床症状, 按RTOG临床分级标准进行分级。全组患者急性放射性食管炎于放疗开始后3个月内进行评价, 结果见表 3。
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表 3 各组放射性食管炎的发生率及分级(RTOG) |
各组均无Ⅳ级放射性食管炎的发生, 单纯常规放射治疗组急性放射性食管炎的发生率为90%, Ⅱ+Ⅲ级放射性食管炎的发生率为60.0%;常规同步放化疗组急性放射性食管炎的发生率为100%, Ⅱ+Ⅲ级放射性食管炎的发生率为80.0%;适形同步放化疗组急性放射性食管炎的发生率为95%, Ⅱ+Ⅲ级放射性食管炎的发生率为65.0%。可见, 常规同步放化疗组引起的食管损伤较单纯常规放疗组严重(P=0.033), 而适形同步放化疗组与单纯常规放疗组相比差异无统计学意义(P=0.067), 较常规同步放化疗组轻(P= 0.043)。
2.2.2 急性放射性肺炎急性放射性肺炎于放疗开始后6个月内进行评估, 按RTOG分度标准进行分级, 结果见表 4。
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表 4 各组放射性肺炎的发生率及分级(RTOG) |
各组均无Ⅳ级放射性肺炎发生, 单纯常规放疗组急性放射性肺炎的发生率为50%, Ⅱ+Ⅲ级放射性肺炎的发生率为25.0%;常规同步放化疗组急性放射性肺炎的发生率为85%, Ⅱ+Ⅲ级放射性肺炎的发生率为60.0%;适形同步放化疗组急性放射性肺炎的发生率为55%, Ⅱ+Ⅲ级放射性肺炎的发生率为35.0%。可见, 常规同步放化疗组引起的放射性肺炎较单纯常规放疗组严重(P=0.027), 适形同步放化疗组与单纯常规放疗组相比差异无统计学意义(P=0.059), 较常规同步放化疗组轻(P=0.046)。
2.2.3 骨髓抑制骨髓抑制主要表现为白细胞下降, 每周检测血常规, 采用NCI普通毒性标准- CTC2.0分级, 结果见表 5。
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表 5 各组白细胞下降的发生率及分级(NCI) |
单纯常规放疗组白细胞下降的发生率为90%, Ⅲ +Ⅳ级白细胞下降的发生率为10.0%;常规同步放化疗组白细胞下降的发生率为100%, Ⅲ+Ⅳ级白细胞下降的发生率为40.0%;适形同步放化疗组白细胞下降的发生率为100%, Ⅲ+Ⅳ级白细胞下降的发生率为25.0%。可见, 常规同步放化疗组引起的白细胞下降较单纯常规放疗组和适形同步放化疗组均严重(P =0.009, P=0.036), 适形同步放化疗组较常规同步放化疗组轻(P=0.036), 却重于单纯常规放疗组(P =0.021)。但3组发生的白细胞下降多数都是Ⅰ、Ⅱ级, 经过对症处理后, 患者都可以顺利的完成治疗。但2个同步放化疗组均出现Ⅳ级白细胞下降, 说明其造成的骨髓抑制比较严重。
3 讨论食管癌的治疗效果至今仍不能令人满意, 手术的5年生存率约20.0%~30.4%。单纯化疗有效率约35% ~55%, 单纯放疗5年生存率只有8.0%~16.0%。
单纯手术、放疗失败的主要原因是局部肿瘤未控制以及复发, 其次为远处转移。目前国内外许多学者都注意到了化疗与放射治疗的协同作用, 很多临床证据表明, 同期放化疗在有效率、生存率方面均显著高于单纯放疗组。因此在欧美和日本同期放化疗是进展期食管癌的标准治疗方案。
三维适形放疗使肿瘤局部控制率进一步提高, 进而提高生存率, 三维适形放疗和化疗联合为食管癌的治疗开辟了新的途径, 因此, 本研究将单纯常规放疗、常规同步放化疗和三维适形同步放化疗治疗食管癌的近期疗效和毒副反应进行比较, 为三维适形同步放化疗治疗食管癌的价值提供依据。
3.1 近期疗效的比较单纯常规放射治疗组的完全缓解率为20.0%, 部分缓解率为50.0%, 总有效率(CR+PR)为70.0%。常规同步放化疗组的完全缓解率为35.0%, 部分缓解率为45.0%, 总有效率为80.0%。适形同步放化疗组的完全缓解率为45.0%, 部分缓解率为45.0%, 总有效率为90.0%。
常规同步放化疗组和适形同步放化疗组优于单纯常规放疗组, 体现了放化疗的协同效应, 而适形同步放化疗组又较常规同步放化疗组进一步提高, 可能由于三维适形放疗射野的形状与病变形状更高的一致性, 使靶区实际得到的照射剂量进一步提高, 从而提高了肿瘤的局部控制率。
3.2 毒副反应的比较 3.2.1 急性放射性食管炎急性放射性食管炎指在开始放疗后90 d内出现食管副反应, 有文献报道[10]放射性食管炎与放疗剂量有密切的关系, 差异有统计学意义(P < 0.001)。
在急性放射性食管炎的RTOG临床分级评价结果中, 各组均无Ⅳ级放射性食管炎的发生, 所以按0级、Ⅰ级、Ⅱ+Ⅲ级3个组进行分析。单纯常规放射治疗组发生率为90%, Ⅱ+Ⅲ级发生率为60.0%;常规同步放化疗组发生率为100%, Ⅱ+Ⅲ级发生率为80.0%;适形同步放化疗组发生率为95%, Ⅱ+Ⅲ级发生率为65.0%。常规同步放化疗组引起的食管损伤较常规放疗重(P=0.033), 主要是由于放、化疗副反应的叠加, 与RTOG评价的结果基本一致。适形同步放化疗组较单纯常规放疗组差异无统计学意义(P =0.067), 且轻于常规同步放化疗组(P=0.043)。可能的解释是:三维适形放疗更好的适形性, 避免肿瘤周围组织受到不必要的照射, 减轻了食管的放射损伤, 但是因为化疗药物的作用使得与常规放疗组急性放射性食管炎的发生率没有明显的差别。而常规放疗是在X射线模拟机下定位, 为了避免遗漏靶区只能尽量的扩大照射范围, 这样必然导致放射性食管炎发生率的增加, 尤其是与化疗相结合的时候, 所以常规同步放化疗组较适形同步放化疗组和单纯常规放疗组急性放射性食管炎发生率明显升高。
3.2.2 急性放射性肺炎放射性肺炎是指发生于放疗后的急性肺损伤, 常发生于放疗后6个月内, 放射性肺炎的发生率为13%~44%[11]。主要临床症状为干咳和呼吸困难。影像学上表现为放射野内的毛玻璃样变或实变。治疗主要是类固醇类激素治疗、吸氧和辅助通气。如果病人对治疗无反应, 病人可死于放射性肺炎。放射性肺炎还会发展为肺纤维化, 导致肺功能逐渐降低, 严重影响病人的生活质量。
本研究中, 各组均无Ⅳ级放射性肺炎的发生, 单纯常规放疗组急性放射性肺炎的发生率为50%, Ⅱ+ Ⅲ级放射性肺炎的发生率为25.0%;常规同步放化疗组急性放射性肺炎的发生率为85%, Ⅱ+Ⅲ级放射性肺炎的发生率为60.0%;适形同步放化疗组急性放射性肺炎的发生率为55%, Ⅱ+Ⅲ级放射性肺炎的发生率为35.0%。可见, 常规同步放化疗组引起的放射性肺炎较常规放疗重(P=0.027), 主要是由于放、化疗副反应的叠加, 与RTOG评价的结果基本一致。适形同步放化疗组较单纯常规放疗组差异无统计学意义(P=0.059), 且轻于常规同步放化疗组(P=0.046)。三维适形放疗可以避免肿瘤周围组织受到不必要的照射, 减轻了肺的放射损伤, 但是因为化疗药物的作用使得与常规放疗组急性放射性肺炎的发生率没有明显的差别。而常规放疗为了避免遗漏靶区只能尽量的扩大照射范围, 这样必然导致放射性肺炎发生率的增加, 尤其是与化疗相结合的时候, 所以常规同步放化疗组较适形同步放化疗组急性放射性肺炎发生率有显著的提高(P=0.046)。
3.2.3 骨髓抑制骨髓抑制主要表现为白细胞下降, 单纯常规放疗组白细胞下降的发生率为90%, Ⅲ +Ⅳ级白细胞下降的发生率为10.0%;常规同步放化疗组白细胞下降的发生率为100%, Ⅲ+Ⅳ级白细胞下降的发生率为40.0%;适形同步放化疗组白细胞下降的发生率为100%, Ⅲ+Ⅳ级白细胞下降的发生率为25.0%。可见, 适形同步放化疗组较常规同步放化疗组轻(P=0.036), 可能是因为三维适形放疗较常规放疗更好的适形性, 避免肿瘤周围组织受到不必要的照射, 减轻了骨髓受抑程度, 而两组采用的化疗方案相同, 因此Ⅲ+Ⅳ级白细胞下降的发生率较常规同步放化疗组少, 却重于常规放疗组, 可能的解释是虽然三维适形放疗较常规放疗减轻了骨髓受抑程度, 但是食管癌放疗野内造血骨髓量并不太多, 对血象的抑制并不是很严重。但是同时加用PF方案化疗, 而化疗对骨髓的抑制远较放疗严重, 所以综合起来, 适形同步放化疗组对骨髓的抑制较单纯常规放疗组为重。但3组发生的白细胞下降多数都是Ⅰ、Ⅱ级, 经过对症处理后, 患者都可以顺利的完成治疗。但2个同步放化疗组均出现Ⅳ级白细胞下降, 说明其造成的骨髓抑制比较严重。因此, 在采取放化同期治疗时, 一定要密切观察血常规的变化, 一旦白细胞低于4.0 × 109/L, 必须给集落刺激因子以升高白细胞, 避免白细胞过低造成的治疗中断或出现感染情况。
在同步放化疗治疗食管癌的过程中, 亦会出现其他的不良反应, 主要表现为恶心、呕吐、食欲下降等, 但多为轻、中度, 可采取相应的措施症处理, 如化疗用药前后可静注欧贝, 以减轻胃肠道反应, 补充足够的体和使用利尿剂, 避免肾脏损害。
综上所述, 对于近期疗效, 常规同步放化疗组优于单纯常规放疗组, 而适形同步放化疗组又较常规同步放化疗组有进一步提高; 在副反应方面, 适形同步放化疗组在多数项目上与单纯常规放疗组无显著性差异, 而优于常规同步放化疗组。说明适形同步放化疗组有较好的近期疗效, 而且副反应并未进一步提高, 可以为患者耐受, 因此适形同步放化疗值得作为食管癌的一种治疗手段。
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