小细胞食管癌(small cell esophageal cancer, SCEC)是一种较少见的恶性肿瘤, 该肿瘤在食管恶性肿瘤中的发病率相对较低。J. Lu^[1]研究者报道, SCEC在原发性食管恶性肿瘤中所占的比例仅有0.4%~7.6%。复合型小细胞食管癌(combined small cell esophageal cancer, C-SCEC)是SCEC的一种亚型, 约占SCEC的8.6%~21.3%^[2], 是指SCEC与任何类型的非SCEC成分混合组成的癌, 这种复合成分可以是常见的鳞状细胞癌、腺癌或者大细胞癌, 也可以是少见的梭形细胞癌或巨细胞癌, 甚至可以包含肉瘤样成分。迄今为止, 关于C-SCEC的研究报道甚少。为此, 本研究回顾性分析天津医科大学肿瘤医院32例C-SCEC患者的临床治疗资料, 以期探讨其临床特征和预后因素, 从而提高对此类型的SCEC的认识, 为今后的治疗提供参考, 现将结果报道如下。

1 材料与方法 1.1 病例筛选

本研究患者需要满足下列条件: ①经过本院胃镜或者手术取得的病理或者外院病理经过本院病理复审确诊的C-SCEC患者。②初诊的患者均被诊断为原发性C-SCEC并于本院治疗。③根据2004年WHO肺与胸膜肿瘤组织学分类^[3], 由本院两位资深病理学专家通过光镜独立做出组织学描述, 结合既往免疫组化染色结果, 以两位专家的一致意见作为最后诊断。C-SCEC中的非小细胞癌成分应有特征性的结构, 如鳞癌、腺癌和大细胞癌等。在任何非SCEC组织中含SCEC成分, 不论小细胞癌含量的多少, 都归于C-SCEC。

1.2 一般资料

本文收集自1989年1月至2012年4月于天津医科大学肿瘤医院经病理确诊的C-SCEC患者32例, 3例失访(随访率90.6%), 本研究入组条件共29例, 患者中位年龄为62岁(40岁~77岁), 其中男25例, 女4例; 32例首发症状主要为进食性哽噎感及吞咽困难、进食性胸骨后疼痛, 其余的症状包括声音嘶哑, 厌食, 乏力, 体重消瘦等。多数进食梗阻症状20 d~2个月。其他少部分广泛期患者因其转移部位不同出现咳嗽, 胸痛, 腹部疼痛及不同部位的骨性疼痛等。

1.3 治疗情况

本组29例原发食管肿瘤行手术+化疗12例, 手术+放疗+化疗5例, 化疗+放疗7例, 单纯化疗4例, 单纯手术1例。手术方式包括: 13例均行三切口食管癌切除颈部吻合术。放射治疗采用⁶⁰Co或6 MV-X射线直线加速器, 采用的方法为常规普通放疗(两野前后对穿), 3DCRT(三维适行放疗)及IM-RT(调强放射治疗), 12例放疗患者中位剂量为47 Gy (23.4~77Gy), 其中10例放疗剂量≥50 Gy, 2例﹤ 50 Gy。28例患者行化疗, 大多数患者行铂类联合依托泊苷/替尼泊苷化疗, 少部分患者行铂类联合紫杉类, 异环磷酰胺, 长春瑞滨, 多西他赛, 伊立替康, 5-Fu等化疗。

1.4 C-SCEC复发与区域淋巴结定义

C-SCEC食管癌分段和TNM分期参照2002年国际抗癌联盟(UICC)标准; 区域淋巴结的分组参照美国胸科协会的分组标准; 局部复发定义标准包括原瘤床、吻合口及颈胸腹淋巴结。诊断锁骨上淋巴结转移主要依据体格检查, 锁骨上区B超, 颈CT以及穿刺病理证实, 纵隔及腹腔淋巴结复发依据胸腹CT, PET/CT等, 吻合口复发依据胸CT、PET/CT及食管镜检查。

1.5 统计学方法

观察终点为生存时间, 定义其从病理确诊日期开始计算。数据分析采用SPSS17.0统计学软件, 采用生存分析应用Kaplan-Meier法, 生存率比较采用log-rank方法检验, 以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 生存分析

全组病例随访截止至2012年4月21日。本组病例失访3例, 全组随访率为90.6%, 中位随访时间为18个月, 截止随访日期死亡24例, 本组病例中位生存期13.7月(4.3月~86.5月); 1、2、3年总生存率分别为55.3%、31.6%、15.8%见图 1。单因素分析结果TNM分期, N分期及M分期是影响预后因素(P < 0.05);患者性别、年龄、肿瘤分段、T分期、影像分型, 化疗周期数、是否放疗, 是否手术, 首次治疗顺序及治疗方法则与患者预后无关(P > 0.05, 表 1)。因病例数太少, 不进行多因素分析。

29例C-SCEC患者无区域淋巴结转移和有区域淋巴结转移的中位生存时间分别为24.0和10.7月(P = 0.01, 图 2); 有无转移组中位生存时间分别为7.0月和22.8月(P = 0.02); 27例C-SCEC患者中有放疗组和无放疗组的患者中位生存时间13.7和12.7月(P = 0.544);亚组分析12例放疗患者, 中位放疗剂量为47 Gy(23.4~77 Gy), 其中10例放疗剂量≥50 Gy (大于等于50 Gy和小于50 Gy组之间生存时间分别为13.7和5.4月, P = 0.025)。有手术组和无手术组的患者中位生存时间15.5月和12.0月(P = 0.549);全组24例C-SCEC患者行综合治疗中, 5例手术+放疗+化疗, 手术+化疗12例, 放疗+化疗7例, 其中位生存时间分别为23.0月, 15.5月和12.0月(P = 0.798);全组29例患者中, 先化疗后局部治疗(手术或放疗)组的中位生存时间低于先局部治疗后化疗组(12月和24月, P = 0.086), 亚组分析, 22例局限期C-SCEC患者中, 12例患者先行化疗后局部治疗, 10例患者先局部治疗后化疗, 中位生存时间分别为12.7月和27月, 差异接近统计学意义(P = 0.05)。

3 讨论

SCEC是一种较少见的恶性肿瘤。近期, 随着人们对SCEC的认识越来越高, 国内外文献报道SCEC治疗方法也越来也多^[4-6]。而C-SCEC是SCEC的一个独立的亚型, 其参考标准来自于SCLC的病理分型^[7]。迄今为止, 关于C-SCEC的研究报道甚少, 因此针对C-SCEC患者的治疗及预后尚无明确定论。对C-SCEC患者治疗方法的选择是临床医生面临的一个难题。通过我们研究发现, 对于C-SCEC患者, TNM分期, N分期及M分期是影响预后因素; 化疗周期数大于等于4及先手术或放疗后化疗的治疗方案有提高患者生存趋势; 手术联合放化疗的综合治疗或许能够提高患者生存趋势。

目前, SCEC主要以放化疗为主的治疗模式^{[6, 8]}。关于C-SCEC选择参考SCEC治疗模式(即放化疗)还是其他治疗模式, 国内外学者的相关研究结果并不明确, 仅仅限于个案报道和治疗经验。迄今为止, 未见大样本回顾性研究探讨C-SCEC的治疗策略。Mitani等^[9]报道4例C-SCEC治疗经验, 2例单纯手术, 1例手术联合放化疗, 1例手术联合化疗, 单纯手术生存时间最长为7 a, 手术联合放化疗生存时间为9 a, 手术联合化疗生存期为11月。Ku等^[10]研究4例C-SCEC, 1例患者经过化疗+手术+放疗综合治疗后, 存活长达11.2 a, 复发后无疾病进展期为5.5 a; 1例患者行化疗+放疗, 生存时间2.6 a(仍存活); 另有1例只行化疗为主的治疗, 生存长达2.2 a。本研究结果中各个治疗组之间差异不明显(P = 0.653)。综合各个相关研究说明C-SCEC经综合治疗的近期疗效肯定, 远期生存较好。手术、化疗及放疗联合治疗可改善患者的生存。本研究中手术+放疗+化疗的中位生存期23.0月, 高于任何一个组, 也证实了这点。但总体差异上P值无意义, 因此, 对于C-SCEC的治疗方法的确定, 有待进一步前瞻性研究来阐明。

放疗是C-SCEC治疗的一个重要的方法, 关于放疗剂量的选择, 国内外文献报道甚少, 目前意见不一。Mitani^[9]研究显示1例C-SCEC放疗剂量60 Gy, 患者生存时间长达9 a。Ku^[10]研究报道2例C- SCEC的放疗剂量为45 Gy/25f和50.4 Gy/28f, 2例患者的生存时间分别为11.2 a和2.6 a。因C-SCEC是SCEC的一个亚型, 故放疗剂量参考SCEC, Meng等^[6]研究局限期SCEC, 小于50 Gy放化疗患者远期复发率55.6%。本研究对放疗剂量50 Gy进行分析, 虽然发现放疗剂量大于等于50 Gy组患者比小于50 Gy组中位生存期延长8.3月(13.7月和5.4月, P = 0.025), 但大于等于50 Gy组放疗患者远期复发率为30%, 而小于50 Gy组复发率为50%, 和文献报道一致。本研究中由于2例患者病灶范围较大仅行低剂量姑息治疗(23.4 Gy和30 Gy), 影响了放疗疗效, 降低了生存; 另外病例数太少, 可能导致偏倚。因此, 对于C-SCEC放疗剂量的确定, 有待进一步大样本对照研究来证明。

C-SCEC治疗中, 局部治疗(手术或放疗)与化疗介入的先后顺序未见报道。本研究回顾性研究中, 29例患者入组分析并未得出明确结果, 17例患者先行化疗后局部治疗, 12例患者先局部治疗后化疗, 中位生存时间分别为12和24月(P = 0.086)。亚组分析, 22例局限期C-SCEC患者中, 12例患者先行化疗后局部治疗, 10例患者先局部治疗后化疗, 中位生存时间分别为12.7和27月, 差异接近统计学意义(P = 0.05)。我们分析:因局限期C-SCEC病灶较为局限, 尽早行局部治疗(手术+放疗)有利于控制原发灶和亚临床病灶, 后续再行化疗, 延缓了远处转移的时间, 从而延长了生存; 而化疗作用于全身, 并不能尽早彻底的控制局限的原发灶, 局部控制率差, 有较高转移风险, 生存期较差。

我们的单因素研究结果显示TNM分期, N分期及M分期是影响预后的主要因素。回顾国内外文献研究, 针对C-SCEC的预后因素分析较少, 故参考SCEC的研究结果。Wang等^[11]研究显示在SCEC分期中, 2002-AJCC-TNM分期明显优于VALSG分期(P < 0.001, ROC面积0.774和0.620)。Meng等^[6]报道局限期SCEC, 放疗联合化疗明显优于手术联合化疗, 亚组分析显示对于区域淋巴结有转移的(N1)的SCEC患者更应放化疗。本研究结果中, 单因素分析显示TNM临床分期及N分期是影响患者预后的不良因素, 这和文献报道的结果基本相符合。有趣的是, 我们的结果暗示M分期也是影响C-SCEC预后因素, 我们分析, 发生远处转移的患者病灶范围较大以及可能伴有多发的实质脏器损害, 从而影响了预后。本研究结果中, TNM临床分期, N分期及M分期能否作为影响C-SCEC预后指标, 未来还需要多中心研究加以证实。

由于本研究为回顾性研究, C-SCEC治疗方案不统一, 手术, 放疗, 放疗方式, 放疗剂量, 化疗方案、化疗剂量, 化疗周期数各异及病例数的限制等问题, 可能对研究结果产生影响, 导致偏倚。我们的研究提示在C-SCEC的治疗中, 根据2002-AJCC-TNM分期或许能帮助临床医生判断患者的预后情况, 对于初治时发生区域淋巴结转移或者远处转移, 建议积极给予患者先局部治疗(手术或放疗)后化疗, 对生存可能更有益。