1986年联合国原子辐射效应科学委员会规定，低水平辐射指剂量在0. 2 Gy以内的低LET辐射或0. 05 Gy以内的高LET辐射，同时剂量率在0. 05 mGy/min以内。目前将照射剂量符合上述条件而剂量率高于0. 05 mGy/min者称为低剂量辐射(low dose radiation，LDR)[1]。许多实验证实LDR预处理实验对象后，其可以产生对随后相对高剂量照射诱发损伤的抗性，称为LDR诱导的适应性反应[2]。LDR诱导的适应性反应是目前放射生物学研究的热点问题，LDR诱导的适应性反应及其机制的研究对临床工作或辐射防护有重要的指导作用。Olivieri等首先发现了人淋巴细胞接受低剂量3H-TdR照射能够诱导细胞遗传学适应性反应[3]。许多学者以不同的实验模式予以证实并提出了引起LDR诱导的适应性反应的几种假说，涉及LDR诱导DNA损伤和修复酶类的激活、抗自由基和抗氧化、细胞信号传导、基因和蛋白质表达等[4]，下面将对近几年来关于LDR诱导的适应性反应的机制研究进行综述。
1 LDR诱导的适应性反应激活DNA损伤修复系统和修复酶的机制Mohammadi[5]等将来自伊朗Ramar辐射高本底地区和辐射正常地区的志愿者分为高本底组和对照组，从他们的外周血中提取单核细胞并使其接受4 Gy的γ射线照射，然后研究外周血单核细胞的微核率和DNA损伤。结果发现不仅高本底组志愿者的微核率明显低于对照组，而且高本底组志愿者DNA损伤的修复率明显高于对照组。表明高本底地区的LDR可能激活了某些修复酶，诱导单核细胞产生了适应性反应，降低了微核率。袁德晓[6]等采用野生型的中国仓鼠卵母细胞(CHO-9)、DNA损伤修复缺陷型细胞EM-C11(由于XRCC1基因突变导致DNA单链断裂修复缺陷)和XR-C1(由于DNA-PKcs基因突变导致DNA双链断裂修复缺陷)三种细胞进行实验，首先给予CHO-9、EM-C11和XR-C1细胞0. 016 Gy或0. 08 Gy的低剂量初始照射(D1)，间隔一定的时间(4 h或7 h)，再进行1 Gy的攻击性照射(D2)，然后检测细胞微核形成率。结果显示以D1为初始剂量照射，间隔4 h再给予D2攻击照射，只有CHO-9细胞的D1 + D2组微核率低于D2组，而EM-C11和XR-C1细胞D1 + D2组微核率高于D2组。说明LDR诱导的适应性反应只存在于CHO-9细胞，在EM-C11和XR-C1细胞不能产生，原因可能是EM-C11和XR － C1细胞中的XRCC1和DNA-PKcs基因发生突变，LDR不能诱导DNA单链和双链断裂修复所致，提示DNA损伤修复系统在ARIBLDR中起着重要的作用。Stoilov[7]等预先用0. 02 Gy剂量的X射线照射人淋巴细胞，间隔24 h，再进行1 Gy剂量照射。结果发现0. 02 Gy + 1 Gy照射组的人淋巴细胞的类核沉降率、彗星细胞的百分率和早熟染色体凝聚细胞比率比单纯1 Gy照射组明显减少，说明LDR诱导人淋巴细胞产生了拮抗较大剂量辐射损伤的适应性反应。预先给予C57BL/6J小鼠0. 5 Gy X射线照射，再使小鼠分别接受5. 5 Gy氖离子、5. 75 Gy和6. 5 Gy碳离子、7. 5 Gy X射线照射，30 d后记录各组小鼠存活数，结果发现0. 5 Gy + 5. 5 Gy、0. 5 Gy + 5. 75 Gy和0. 5 Gy + 6. 5 Gy、0. 5 Gy + 7. 5 Gy组小鼠的存活率分别明显高于单纯接受5. 5 Gy、5. 75 Gy、6. 5 Gy和7. 5 Gy组; 预先给予小鼠0. 5 Gy X射线照射，再使小鼠分别接受5. 5 Gy氖离子、5. 75 Gy碳离子和7. 5 Gy X射线照射，30天后计算各组微核和骨髓嗜多染红细胞的比率，结果发现0. 5 Gy + 5. 5 Gy和0. 5 Gy + 5. 75 Gy小鼠的微核率分别明显低于单纯接受5. 5 Gy和5. 75 Gy组，表明LDR诱导小鼠产生拮抗较大剂量辐射损伤的适应性反应。但是0. 5 Gy + 7. 5 Gy组小鼠的嗜多染红细胞百分率明显高于单纯接受7. 5 Gy组，不产生适应性反应，而0. 5 Gy + 7. 5 Gy组小鼠的存活率分别明显高于单纯接受7. 5Gy组，产生适应性反应; 说明辐射剂量和观察指标对LDR诱导小鼠产生拮抗较大剂量辐射损伤的适应性反应均有影响[8]。张晓文等首先给予雄性昆明小鼠0. 05 Gy或0. 075 Gy碳离子束全身照射，间隔6小时，再使其接受2 Gy全身照射。结果显示0. 05 Gy + 2 Gy和0. 075 Gy + 2 Gy组小鼠的骨髓细胞微核率明显低于单纯2 Gy组; 0. 05 Gy + 2 Gy和0. 075 Gy + 2 Gy组小鼠外周血白细胞、胸腺指数、脾指数、骨髓细胞DNA含量和小鼠的平均存活时间明显高于单纯2 Gy组，说明低剂量碳离子束照射可以诱导小鼠产生适应性反应拮抗较大剂量碳离子束照射引起的损伤[9]。以上实验均涉及微核和DNA修复等DNA损伤指标，说明LDR可能通过诱发DNA损伤而激活修复系统和修复酶而产生适应性反应。
2 LDR诱导的适应性反应激活抗自由基和抗氧化系统Elmore[10]等用低剂量125I粒子γ射线(剂量率为1 ~ 4 mGy/d)照射Hela细胞88 d，累积剂量为216 mGy，再使其接受3 Gy的137Cs γ射线照射，结果发现125I粒子216 mGy + 3Gy 137Cs组细胞致瘤性转化率和氧自由基明显低于只接受3 Gy 137Cs γ射线照射组，产生明显的适应性反应。说明LDR可能具有诱导抗自由基和抗氧化系统的作用，从而降低Hela细胞的致瘤性转化率。Bravad[11]给予成人淋巴细胞系AHH-1细胞0. 02 Gyγ射线照射，6 h再给予3 Gy照射，发现细胞内主要抗氧化酶如超氧化物歧化酶2、谷胱甘肽s转移酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶等活性均高于单纯3 Gy组。提示低剂量γ射线能够诱导人淋巴细胞产生适应性反应，说明抗氧化防卫作用是适应性反应产生的机制之一。
3 LDR诱导的适应性反应的细胞信号传导徐晓华等[12]给予人骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells，MSCs) 75 mGy(D1) γ射线照射，24 h后使其接受2. 0 Gy(D2) γ射线照射，结果发现与单纯D2组比较，D1 + D2组p-p38MAPK表达显著增加，细胞凋亡率、p53和p21蛋白表达明显下降，提示p-p38MAPK表达增加和p53和p21蛋白表达下降，使PKC-p38MAPK-PLC信号通路激活，LDR诱导MSCs完成信息有效传递，引起MSCs细胞凋亡率下降，产生适应性反应。SB203580特异性抑制p38MAPK激酶活性后，p53和p21基因表达上调，细胞重新被阻滞在G0期，可见p53基因是通过PKC- p38MAPK-PLC环路相互作用，引起LDR诱导的适应性反应。说明LDR诱导MSCs产生适应性反应可能是通过p38MAPK信号通路介导的，表明p38MAPK信号通路在LDR诱导的适应性反应中发挥重要作用。Ahmed[13]等预先给予人类皮肤角质细胞HK18和HK18/mIκB 10 cGy(LDR) X射线照射，间隔6 h，再给予2 Gy照射，结果发现与单纯2 Gy组相比，10 cGy + 2 Gy组细胞增殖明显，表明LDR诱导人类皮肤角质细胞HK18和HK18/mIκB产生了适应性反应，并证明NF-κB是该反应的关键环节。NF-κB参与适应性反应是通过p53作用ATM-MEK/ERK-NF-κB信号通路的结果，提示信号通路是LDR诱导的适应性反应的关键环节。
4 LDR诱发基因和蛋白质表达辐射等因素主要引起DNA双链断裂(DSB)，损伤的修复以非同源末端连接(NHEJ)为主，NHEJ修复相关基因主要有p53，PI3K家族成员(ATM、DNA － PKcs)和PARP-1[14]。Cheng[15]使EL-4细胞接受低剂量(0. 075 Gy，D1)预先照射，6 h再分别进行较高攻击剂量(D2)照射(1. 0，1. 5和2. 0 Gy)，12h收集细胞测定。结果显示D1 + D2组EL-4细胞p53基因和蛋白质表达、细胞凋亡、G0/G1期细胞百分率明显低于D2组，聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1[poly(ADP － ribose) polymerase-1，PARP-1]基因和蛋白质表达和S期细胞百分率明显高于D2组; 提示LDR诱导EL-4细胞产生明显的适应性反应，该适应性反应与P53基因和蛋白质表达下调和PARP-1基因和蛋白质表达上调密切相关。而D1 + D2组EL-4细胞ATM和DNA-PKcs基因和蛋白质表达与D2组比较无明显差异以及wortmannin + D1 + D2组EL-4细胞细胞凋亡、G0/G1期细胞百分率和S期细胞百分率与D1 + D2组比较无显著性差异，提示wortmannin作为ATM和DNA-PKcs阻断剂可以阻断ATM和DNA － PKcs的表达，但对适应性反应影响不明显，说明ATM和DNA-PKcs基因和蛋白质表达在LDR诱导EL-4细胞产生明显适应性反应中不起决定性作用。相反，3-AB + D1 + D2组EL-4细胞细胞凋亡和G0/G1期细胞百分率明显高于D1 + D2组，S期细胞百分率明显低于D1 + D2组，提示3-AB作为PARP－ 1阻断剂可以阻断PARP-1的表达，使适应性反应消失，说明PARP-1基因和蛋白质表达在LDR诱导EL-4细胞产生明显适应性反应中起决定性作用。程光惠[16]用X射线照射EL-4细胞，将其预先暴露于0. 075 Gy(D1，剂量率为0. 0125 Gy/min)，6 h后再分别进行1. 0，2. 0和3. 0 Gy (D2，剂量率为0. 287 Gy/min)照射。结果显示D1 + D2组与D2组比较，PARP-1蛋白和基因表达增加，产生适应性反应。应用PARP-1的阻断剂3-AB后，3-AB + D1 + D2组PARP-1蛋白和基因表达明显低于D1 + D2组，与单纯D2组表达相近，提示D1 + D2组所产生的适应性反应消失。该实验结果也表明PARP-1基因均在LDR诱导的适应性反应中起重要作用。用共济失调毛细血管扩张症突变基因(ataxia-telangiectasia mutated，ATM)阻滞剂渥曼青霉素(wortmannin)处理EL-4细胞1h，使其接受低剂量D1(0. 075 Gy)预先照射，5h再分别进行较高攻击剂量D2照射(1. 0，1. 5和2. 0 Gy)，12 h收集细胞测定。结果显示D1 + D2组EL － 4细胞凋亡和G1期细胞百分率明显低于D2组，而S期细胞百分率明显高于D2组，产生明显的适应性反应。wortmannin + D2组ATM蛋白及mRNA水平较单纯D2组明显降低，显示wortmannin对ATM基因的阻断作用。wortmannin + D1 + D2组EL-4细胞凋亡和G1期细胞百分率明显低于D2组，而S期细胞百分率明显高于D2组，说明wortmannin没有影响适应性反应的产生，即ATM蛋白和mRNA表达对适应性反应的产生不起决定性的作用[17]。以上文献均表明LDR诱导的适应性反应与LDR诱发某些基因的表达有关。
LDR不仅可以激活某些基因，还可诱导某些蛋白质的表达，包括蛋白质上调、下调、出现和消失等变化。Guillaume[18]等对小鼠胚胎肢芽细胞进行培养研究。将孕鼠随机分成3组:假照组、0. 3 Gy照射组、0. 5 Gy照射组。次日再将这3组每组又分为2小组，对其中的一小组进行大剂量的照射D2(剂量为4 Gy、剂量率为1. 8 Gy/min)。最后的分组情况为:假照组、0. 3 Gy组、0. 5 Gy组、D2组、0. 3 Gy + D2组、0. 5 Gy + D2组。结果显示小鼠0. 3 Gy + D2组胚胎肢芽细胞凋亡率明显低于D2组，0. 3 Gy + D2组胚胎肢芽细胞增殖和分化率明显高于D2组，提示0. 3 Gy X射线可以诱导小鼠胚胎肢芽细胞产生适应性反应。小鼠0. 3 Gy + D2组Trp53蛋白质表达明显低于D2组(D2照射后6 h)，说明0. 3 Gy X射线诱导小鼠胚胎肢芽细胞产生的适应性反应与Trp53蛋白质表达下降密切相关。而0. 5 Gy X射线不能诱导小鼠胚胎肢芽细胞产生适应性反应，且小鼠0. 5 Gy + D2组Trp53蛋白质表达明显高于D2组，也从另一个方面说明LDR诱导小鼠胚胎肢芽细胞产生的适应性反应将伴随Trp53蛋白质表达下降，提示LDR抑制Trp53蛋白质表达可能是诱导适应性反应的机制之一。广东阳江(6. 24 mSv)天然辐射高本底地区(high background radiation area，HBRA)的辐射强度高出广东恩平(1. 95 mSv)天然辐射本底地区(control area，CA) 3. 2倍，对HBRA和CA居民人外周血和痰液中晚期糖基化终产物受体(receptor for advanced glyeation endproduets，RACE)和S100钙结合蛋白A6 (S100A6)基因和蛋白质表达的研究表明，与CA组相比，HBRA组居民血和痰样本中RAGE与S100A6基因和蛋白质表达量均有明显下降，这可能是HBRA居民出现适应性反应和癌症死亡率偏低的原因之一[19]。Guillaume[20]等预先给予淋巴母细胞株(TK6、AHH-1、NH32) 0. 01 Gy的高线性能量传递(LET)的重离子辐射(D1)，间隔6 h，再使其接受1 Gy的高LET重离子攻击剂量照射(D2)，结果发现D1(150 keV/μm的氖离子) + D2组TK6和AHH-1细胞HPRT位点的突变率明显低于D2组，D1 (20 keV/μm的碳离子) + D2组AHH-1细胞HPRT位点的突变率也明显低于D2组，提示低剂量高LET的重离子可以诱导TK6和AHH-1细胞抗高LET重离子辐射损伤的适应性反应。D1(150 keV/μm的氖离子) + D2组TK6和AHH-1细胞组蛋白H2AX荧光强度指数明显低于D2组，D1 (分别用20 keV/μm和40 keV/μm的碳离子) + D2组AHH-1细胞组蛋白H2AX荧光强度指数明显低于D2组，表明低剂量高LET的重离子诱导TK6和AHH-1细胞抗高LET重离子辐射损伤的适应性反应与组蛋白H2AX荧光强度指数的降低有密切的关系。其可能的机制是低剂量高LET辐射引起组蛋白H2AX磷酸化并大量聚集，可以引起DNA断裂修复能力增加，当1 Gy攻击剂量照射TK6和AHH-1细胞时，表现为突变率下降，由于D1诱导的DNA断裂修复能力已经增加，可能存在的负反馈的机制使后来的D2引起的组蛋白H2AX磷酸化和聚集程度降低，表现为上述D1 + D2组的TK6和AHH － 1细胞组蛋白H2AX荧光强度指数明显低于D2组。而D1(分别用20 keV/μm和40 keV/μm的碳离子以及150 keV/μm的氖离子) + D2组NH32细胞HPRT位点的突变率和组蛋白H2AX荧光强度指数与D2组比较均无显著性差异，显示低剂量高LET的重离子不能诱导敲除p53基因的NH32细胞抗高LET重离子辐射损伤的适应性反应，说明p53基因在LDR诱导的适应性反应中具有重要作用。D1 (40 keV/μm的氖离子) + D2组TK6和AHH-1细胞HPRT位点的突变率与D2组比较无显著性差异，D1(20 keV/μm的氖离子) + D2组TK6细胞HPRT位点的突变率与D2组比较也无显著性差异，表明低剂量高LET的重离子诱导TK6和AHH-1细胞抗高LET重离子辐射损伤的适应性反应与其它LDR诱导的适应性反应一样，受到D1、D2和间隔时间的影响。
自1984年Olivieri等人首次提出LDR诱导细胞遗传学适应性反应概念以来，已有20多年历史，至今对LDR诱导的适应性反应的研究有了很多积累，认识到LDR诱导的适应性反应不是一种孤立的因素起作用，而是多种因素的协同作用; LDR诱导的适应性反应是通过激活细胞中的信号传递系统，引起基因表达或关闭，一系列蛋白或酶的产生而对自由基进行消除，使损伤后DNA修复，最终通过凋亡等机制清除带有损伤的细胞或对相继高剂量辐射产生抗性。LDR诱导的适应性反应能增强正常细胞或组织对治疗剂量照射的抵抗性，即可能会减少放射治疗的副作用。探讨LDR诱导的适应性反应及机制不仅对放射生物学的研究具有理论意义，而且对辐射防护和医学临床均有实用价值。已有国内外文献从动物实验、临床研究及流行病学等不同的方面为探讨LDR诱导的适应性反应及机制作了大量的工作，但是LDR诱导的适应性反应及其机制还未阐明，有待今后深入研究。
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