骨转移是晚期恶性肿瘤患者常见的严重并发症, 据报道^[1-3]肿瘤晚期约60%~80%的乳腺癌、70%以上的前列腺癌及50%以上的肺癌会发生骨转移。骨转移常引起顽固性骨痛、功能障碍、高钙血症等一系列症状, 还会发展至病理性骨折和脊髓神经受压引起截瘫等严重并发症^[4-6], 使患者生活质量明显下降。转移性骨肿瘤的治疗属于姑息性的, 目的是缓解骨痛、控制新生骨转移灶及预防病理性骨折, 目前治疗方法主要有放疗、化疗、放射性核素治疗、双膦酸盐治疗、止痛治疗及姑息手术治疗等。选择有效的方法治疗骨转移性疼痛, 是恶性肿瘤综合治疗的重要组成部分, 对改善患者的生活质量具有重要意义。我们选择了43例转移性骨肿瘤患者采用⁸⁹SrCl₂治疗及⁸⁹SrCl₂联合唑来膦酸治疗, 取得了满意的疗效, 结果总结报道如下。

选择经我科治疗的多发转移性骨肿瘤患者共43例, 采用随机方法将患者分为两组:单纯⁸⁹SrCl₂治疗组21例患者, 其中男14例, 女7例, 年龄40~89(65.1 ± 11.3)岁, 其中前列腺癌6例, 乳腺癌5例, 肺癌4例, 其他肿瘤6例。⁸⁹SrCl₂与唑来膦酸联合治疗组22例, 男13例, 女9例, 年龄40~82 (62.3 ± 13.1)岁, 其中前列腺癌8例, 乳腺癌7例, 肺癌4例, 其他肿瘤3例。

所有患者的原发肿瘤均经病理检查确诊, 骨转移病灶经全身骨显像(SPECT)、X射线检查、CT或MRI证实。治疗前患者WBC > 4.0 × 109/L, 血小板> 100 × 109/L, 肝、肾功能正常, 无脊柱病理性骨折或脊髓压迫症, 治疗前1个月内未进行过放化疗。

单纯⁸⁹SrCl₂治疗组:21例转移性骨肿瘤患者单独采用⁸⁹SrCl₂(成都中核高通同位素股份有限公司)静脉注射, 剂量按1.48~2.22 MBq/kg计算。⁸⁹SrCl₂与唑来膦酸联合治疗组:22例转移性骨肿瘤患者先应用⁸⁹SrCl₂治疗, 方法同上; ⁸⁹SrCl₂治疗后1周给予唑来膦酸4 mg加入到100 mL生理盐水中静脉滴注, 约20~30 min, 每个月1次, 连续治疗2~3次。两组治疗后均定期复查血常规, 3~6个月后复查全身骨显像。

治疗后每1~2周复查血常规1次, 3~6个月后进行止痛疗效评价、病灶疗效评价及生存质量评价。①止痛疗效评价标准^[7]:分为3级, Ⅰ级:所有部位的骨痛完全消失; Ⅱ级:至少有25%以上部位的骨痛消失或明显减轻, 必要时服用少量止痛剂; Ⅲ级:骨痛减轻不明显或无任何改善及加重。②病灶疗效评价标准^[7]:分为4级, Ⅰ级(显效):X射线或骨显像检查证实所有部位的转移灶出现钙化或消失; Ⅱ级(有效):X射线检查证实转移灶的体积减小或其钙化> 50%, 或骨显像显示转移灶的数目减少50%以上; Ⅲ级(好转):X射线检查证实转移灶的体积减小或其钙化> 25%, 或骨显像显示转移灶的数目减少> 25%;Ⅳ级(无效):X射线检查证实转移灶的体积缩小或其钙化小于原来的25%, 或骨显像显示转移灶的数目减少 < 25%, 或无变化。③生存质量评价:观察和记录食欲、睡眠和生活质量的变化, 并和治疗前比较, 进行KPS评分, 分为10~100分。治疗后评分增加≧ 10为提高, 无变化为稳定, 减少≧ 10为下降。④血液学毒性反应:轻度反应白细胞(3.0~ 3.9)× 10⁹/L、血小板(75~99)× 10⁹/L; 中度反应白细胞(2.0~2.9)× 10⁹/L、血小板(50~74)× 10⁹/L; 重度反应白细胞(1.0~1.9)× 10⁹/L、血小板(25~ 49)× 10⁹/L。

采用SPSS 14.0统计软件对数据进行χ²检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

单独治疗组21例患者中止痛总有效率为71.4%(15/21), 其中疼痛完全缓解3例, 部分缓解12例, 无效6例, 骨痛减轻的时间为3~14 d, 疗效维持(4.1 ± 1.9)个月; 联合治疗组22例患者中止痛总有效率为95.5%(21/22), 其中疼痛完全缓解4例, 部分缓解17例, 无效1例, 骨痛减轻的时间为2~11 d, 疗效维持(4.5 ± 2.3)个月。联合治疗组止痛有效率高于单独治疗组, 差异有统计学意义(P < 0.05)。

单独治疗组21例患者中, 有效2例, 好转5例, 无效14例, 总有效率为33.3%(7/21);联合治疗组22例患者中, 显效1例, 有效2例, 好转9例, 无效10例, 总有效率为54.5%(12/22)。联合治疗组有效率高于单独治疗组, 但差异无统计学意义(P ﹥ 0.05)。

单独治疗组KPS评分提高12例, 无变化或下降9例, 评分提高率57.1%;联合治疗组KPS评分提高19例, 无变化或下降3例, 评分提高率86.4%, 差异有统计学意义(P < 0.05)。

血液毒性反应为白细胞和(或)血小板下降, 经对症治疗后均恢复正常。单独治疗组血液毒性反应4例(19.0%), 均为轻度反应; 联合治疗组血液毒性反应5例(22.7%), 其中轻度反应4例, 中度反应1例, 差异无统计学意义(P ﹥ 0.05)。

⁸⁹SrCl₂是一种发射纯β射线的亲骨性放射性核素, 静脉注射后在血液内清除较快, 具有靶向性, 能够特异性聚集于骨病变部位, 在骨骼转移灶内的摄取量是正常骨骼的2~25倍, 其肿瘤/骨髓放射比> 10^[8], 因而极大部分辐射剂量在病灶内释放。巨大的电离作用可使瘤体破坏, 骨皮质的张力减低, 并减轻溶骨作用, ⁸⁹SrCl₂同时还可降低碱性磷酸酶和前列腺素水平, 有利于减轻骨质溶解, 促进骨质修复, 降低血钙, 从而达到止痛作用。其物理半衰期为50.6 d, 在病灶内滞留时间较长, 注射⁸⁹SrCl₂后90 d, 其在骨转移灶内滞留量仍可达到20%~88%, 可持久地维持药效^[9], 对病灶起到足够的照射作用, 而使瘤体缩小甚至消失。其发射的β射线能量为1.46 MeV, 在骨内平均射程仅3 mm, 对周组织及环境的影响较小。

双膦酸盐类是目前治疗肿瘤骨转移的有效药物, 这类化合物通过抑制骨吸收来逆转骨溶解病变的进展、缓解骨转移患者疼痛、减少骨并发症的发生、改善患者的生活质量, 临床使用取得了较好的效果^[10-12]。唑来膦酸是第三代双膦酸盐, 在体内能选择性地进入骨组织, 通过防止羟膦灰石结晶溶解、直接或间接抑制破骨细胞活性而抑制骨质破坏。

骨转移瘤常常有成骨性和溶骨性两种病理类型同时存在, 故目前多主张综合治疗。本文研究显示, ⁸⁹SrCl₂联合唑来磷酸治疗转移性骨肿瘤的止痛总有效率为95.5%、KPS评分提高率86.4%, 联合治疗效果明显优于单独⁸⁹SrCl₂治疗, 提示⁸⁹SrCl₂联合唑来膦酸在治疗骨转移方面起到协同作用, 可提高治疗效果和患者的生存质量。⁸⁹SrCl₂主要对成骨性病变有效, 唑来膦酸在第一、二代双膦酸盐类药物只对溶骨性病变有效的基础上, 对前列腺癌骨转移等成骨性病变亦有一定疗效。唑来膦酸能有效降低血钙浓度, 应用⁸⁹SrCl₂治疗之后使用唑来膦酸, 对降低血钙浓度, 治疗高钙血症可起到补充治疗作用。而在血液毒性反应方面, 两组差异无统计学意义(P ﹥0.05), 说明⁸⁹SrCl₂联合唑来膦酸治疗转移性骨肿瘤是一种安全、有效的方法。