调强放射技术(intensity modulated radiationtherapy, IMRT)是放射肿瘤史上的一次变革, 它能最大限度地将放射剂量集中在靶区内以杀灭肿瘤细胞, 并使周围正常组织和器官所受剂量最小, 并且可使靶区的定位和照射最准以及靶区内的剂量分布最均匀, 从而最大提高放射治疗的增益比^[1]。IMRT在临床上的应用逐渐增多, 本文就其应用于鼻咽癌治疗的一些热点问题进行综述。

1 调强放疗在鼻咽癌治疗中的优势

鼻咽癌具有特殊生物学行为:解剖部位特殊, 紧邻颅底周边重要器官及组织多, 癌组织生长方式为广泛浸润性生长, 破坏颅底骨质, 侵入颅内和侵犯脑组织; 并可侵及咽侧间隙、咽后间隙、颞下窝、眶尖、眼眶、上颌窦、颈椎、椎管内等^[2]。放射治疗是鼻咽癌最主要的治疗方法, 且局部控制率与剂量具有明确的相关性。但照射靶区通常较大且极不规则, 常规照射技术不能很好地满足鼻咽癌放射治疗的临床需。调强适形放射治疗技术, 可以在不降低肿瘤剂量甚至提高肿瘤剂量的同时, 使得头颈部重要器官和组织得到很好的保护, 从而提高患者的生存质量。其临床结果可增加肿瘤的局部控制率, 并减少正常组织的放射损伤。且鼻咽区无器官运动, 体位固定和重复性好, 符合调强放疗对定位精确性的要求。因此调强放疗为鼻咽癌首选治疗, 各期鼻咽癌均可采用此技术。

从目前鼻咽癌IMRT的文献报道来看, 靶区和危及器官的剂量分布令人满意。靶区特别是GTV的实际受量(或平均受量)要高于常规照射剂量。降低敏感器官的受量是鼻咽IMRT的最主要目标之一, 目前各研究显示大多数危及器官的受照剂量在其耐受剂量以下, 得到了很好的保护。一些研究将鼻咽癌的IMRT和传统三维适行放疗(3DCRT)进行比较, 显示IMRT不但能提高靶区的实际治疗剂量, 而且靶区适形度高, 靶区剂量均一性及对敏感器官的保护也都优于3DCRT^[3]。

2 鼻咽癌靶区的确定及勾画

调强放射治疗的关键是靶区确定和勾画, ICRU- 50和ICRU-62报告是靶区定义的指南^[4], 建立在常规放射治疗技术所取得的临床经验是靶区确定的基石。

2.1 靶区的定义

大体靶区(gross target volume, GTV)指临床和影像学检查能够发现的肿瘤, 包括原发灶和转移淋巴结, 是一个临床解剖学概念。鼻咽癌的GTV包括鼻咽原发肿瘤, 咽后淋巴结和所有的颈部转移淋巴结。转移淋巴结的定义是根据临床检查和影响学检查的证据确定的。各家诊断标准略有不同, Brekel等^[5]最早提出阳性淋巴结的诊断标准:淋巴结直径大于1 cm(二腹肌淋巴结须> 1.1 cm); 圆形淋巴结; 或淋巴结中心有坏死; 或至少有3个成簇分布的临界大小的淋巴结。孔琳^[1]认为随着PET-CT在临床上的逐渐应用, 还应包括不符合上述标准的PET阳性淋巴结(SUV标准可能不同)易俊林^[6]等认为在鼻咽癌的淋巴引流区、淋巴结肿大经细胞学或病理学证实或在颈静脉链转移淋巴结≥8 mm(中国医学科院肿瘤医院资料), 咽后外侧组淋巴结最小直径≥4 mm, 而咽后内侧组淋巴结只要发现即可诊断为转移淋巴结; 淋巴结伴有坏死; 在淋巴引流区3个或以上相邻的淋巴结, 即使每个淋巴结的最小径在5 mm~8 mm, 也应警惕有转移淋巴结之可能; 淋巴结的包膜外侵犯(或融合的淋巴结)均为判定鼻咽癌颈转移的依据。而最新的中国鼻咽癌08分期^[7]意见为:以MRI为影像手段, 颈部转移淋巴结诊断标准? ①横断面图像上淋巴结最小径≥10 mm; ②中央坏死或环形强化; ③同一高危区域≥3个淋巴结, 其中一个最大横断面的最小径≥8 mm(高危区定义: N0者, Ⅱ区; N +者, 转移淋巴结所在区的下一区); ④淋巴结包膜外侵犯(征象包括淋巴结边缘不规则强化、周围脂肪间隙部分或全部消失及淋巴结相互融合); ⑤咽后淋巴结, 最大横断面的最小径≥5 mm。随着影像技术的发展及临床经验的积累对于淋巴结转移的认识逐渐加深, 对诊断和治疗有着重要的意义。

临床靶区(clinical target volume, CTV), 是一个临床解剖学概念^[8]根据ICRU-62报告^[4], CTV由GTV的大小和范围以及肿瘤的生物学行为来决定。对CTV的界定有较大难度, 主要根据传统放射治疗的经验, 需综合解剖学结构与肿瘤生物学行为并结合头颈部影像学知识就每1个CT层面进行勾画。对鼻咽癌而言, 根据受累的危险程度的不同, 可以定义CTV1代表高危区(包括整个鼻咽、咽后淋巴结区域、斜坡、颅底、咽旁间隙、翼腭窝、蝶窦、鼻腔和上颌窦后1/3及上颈淋巴结引流区(Ⅱ~Ⅳ区、Ⅴa区± Ⅰ区)、转移性淋巴结的淋巴结引流区), CTV2代表低危区(预防照射区), 指无转移性淋巴结的下颈、锁骨上淋巴结引流区。CTV宽度至少为7~8 cm, 以包括卵圆孔、颈动脉孔、棘孔, 因为这些部位都是肿瘤向海绵窦扩散的主要途径, 下界应达到扁桃体中部水平。颅底受侵的病例, 还要包括垂体、视神经和视交叉。

计划靶区(planning target volume, PTV), 根据国际辐射单位与测量委员会(International Commission on Radiation Units and Measurements, ICRU) ICRU60号报告, 为补偿器官和患者移动及患者摆位不精确的影响, 外照射治疗时在临床靶区(clinical target volume, CTV)外加一个边界得到计划靶区(plan target volume, PTV), CTV +"margin"即为PTV。PTV的形状和大小主要决定于GTV、CTV以及肿瘤和器官的形状和位置的变化、放射治疗技术、危及器官和靶区的位置和相互关系以及各机构的质量控制情况^[9]。

在鼻咽癌治疗过程中靶器官运动相对较小, 体位固定和重复性好, "margin"主要考虑摆位误差和系统误差。日常摆位误差通常介于3~5 mm之间, 故鼻咽癌的PTV一般在GTVs/ CTVs的基础上均匀地外放3 ~5 mm^[10]。Hong等^[11]分析了日常摆位误差对头颈肿瘤调强适形放疗的影响, 结果显示, 在单个方向上的平均摆位误差为3.33 mm, 由于鼻咽癌靶区较大、形状极不规则、周围的重要器官多且密集, 靶区在X、Y、Z三个方向上的移动不一致, 靶区与毗邻的危及器官和重要功能脏器的相对位置不同, 并且各危及器官的重要性和放射敏感性也各不相同; 因此, 在CTV基础上外放形成PTV时, 各个方向上并不是均匀外放。危及器官计划靶区(planning risk volumes, PRV) ICRU-62报告引入了危及器官计划靶区的概念指对某些靠近肿瘤靶区的位于剂量突变区的重要正常组织(如脊髓、脑干和视路)均匀地外放一定的安全边界所得到的体积, 它与肿瘤PTV类似。RTOG-0225研究方案中规定, 脊髓PRV为脊髓各方向上外放5 mm, 脑干和视交叉则外放1 mm形成PRV。

2.2 颈部淋巴结区域的靶区勾画

RTOG、EORTC、DAHANCE等研究机构经过研究讨论, 对颈部淋巴结分区已达成共识, 可以从www. eortc. be网站上获得详细相关信息^[12]。鼻咽癌的颈部淋巴引流区的CTV应包括双侧2~5级淋巴结, 双侧2级淋巴结均应从颅底开始勾画。2级淋巴结如有转移, 同侧1B级淋巴结也要包括在内。颈部淋巴结手术后的CTV勾画如果鼻咽癌患者的颈部淋巴结被切除活检, IMRT的CT要包括整个手术区。如果淋巴结在镜下有被膜外侵, 则该区域应被认为是高危险区, 要给予较高剂量^[13]。

3 影像介导的靶区勾画

鼻咽癌靶区的确定对影像学的依赖性很大, 因为IMRT在靶区和正常组织之间有非常陡峭的剂量跌落, 这种潜在的陷阱使其靶区的勾画显得至关重要, 只有充分而准确的靶区勾画, 才能有效地避免靶体积的漏照并且保护正常组织。CT和MRI的应用使鼻咽癌的诊断和分期准确性大大提高, 同样对于放疗中临床靶区的确定有非常大的帮助。对于头颈部肿瘤而言, 结合各种序列的MRI图像, 更加容易区分软组织和骨髓的受侵, 尤其是与颅底关系密切的鼻咽癌, MRI能把肿瘤从周边肌肉与血管中区别出来, 明确定位肿瘤, 勾画出肿瘤与受侵临近组织或脑组织的交界面。而CT能很好地反映骨质破坏情况。

在鼻咽癌的靶区勾画中, 应用医学图像融合技术对CT与MRI图像进行融合, 综合增强CT和增强MRI图像所提供的信息, 能够更加准确地勾画靶区。Emami等^[14]采用CT + MRI图像融合技术观察MRI对鼻咽癌的靶区勾画和IMRT计划的影响, 结果发现采用该技术可以显著提高靶区的剂量覆盖, 降低正常组织的受量Nishioka^[15]、Heron^[16]等的研究也得出相同结论。美国MD Anderson医院的晚期鼻咽癌同步调强放化疗的方案RTOG0225 (www. tgro. org)中规定, 每一例符合条件的患者勾画靶区时必须同时有CT和MRI的资料。值得指出的是, CT和MRI获得肿瘤的证据应该是互相补充的, 而不是互相否定的或者用一种证据替代另一种证据。PET (positron emission cornputed tomography)由于能够从分子水平观察到肿瘤组织特有的生化代谢等生物学特征, 从而在鼻咽癌靶区勾画中发挥作用^{[17, 18]}。Nishioka等^[15]报告了采用融合MRI和18FDG-PET图像诊断头颈肿瘤侵犯范围的情况。由于在融合图像上, GTV和器官非常清晰, 正常组织的保护更加容易实现。因此, 多种影像资料的结合能提供更多的肿瘤信息, 在有图像融合软件的计划系统中, 勾画GTV的准确性得以提高。Ciemik等^[19]发现用同机PET/ CT融合图像勾画靶区可提高靶区的准确性, 降低靶区漏照的危险性, 把非靶区受到的照射剂量减到了最低。Dian等^[20]对PET/ CT图像融合技术与单用CT成像技术进行比较, 结果发现PET/ CT对肿瘤的分期、GTV的勾画、IMRT计划的制定均有明显帮助。用CT + MRI + PET的融合图像来精确勾画IMRT的肿瘤靶区, 将是今后努力的方向。Daisne等^[21]研究了CT、MRI和PET的图像融合问题, 结果证明在体位固定适当的情况下, 三者的精确融合是完全可以实现的, 且运用融合图像, 不同医生对同一靶体积认识的差异明显缩小, 这有利于靶区勾画的标准化。

4 鼻咽癌调强放疗存在的问题与展望 4.1 调强放射治疗存在几方面的不确定性

① 靶区定位的不确定性(SDt), 主要由器官运动和医学影像设备分辨能力的局限所致。②患者的摆位误差(SDps), 主要由患者体位变化、患者身体状况如体重变化、激光灯和光距尺的误差等所致。③射野位置误差(SDbs)等。对鼻咽癌而言, 由于其部位属于刚性器官, 器官运动(包括单次治疗时间内和不同治疗分次之间的运动)相对较小, 导致不确定性的主要原因是摆位误差和射野位置误差。鼻咽癌的适形调强放疗为减少正常组织的放射损伤, 提高患者的生存质量提供了契机。但是, 高度适形的治疗技术使肿瘤和正常组织之间的剂量梯度变得非常陡峭, 而上述不确定性的存在对理想化的治疗计划将产生较大的影响.保证CTV受到确定剂量照射, 需要外放一个边界在CTV基础上外放边界形成PTV。已有研究证实PTV是影响鼻咽癌预后的独立因素之一, 这个区域包括器官的自主运动和不自主运动以及摆位和重复摆位的误差。对鼻咽癌来说, 器官运动可以忽略不计^[22]因此, 体位固定的不确定度就成为设定PTV的重要参考指标。目前国内、外尚无统一标准, 国内各家医院对鼻咽癌PTV扩充范围的设定变化很大。PTV的设定范围对治疗效果可以产生重大影响: PTV越大, 对正常组织和危及器官的保护越困难; PTV过小, 则会造成部分亚临床灶漏照, 导致肿瘤局部控制率下降和复发率升高。对于高度适形的IMRT, 不恰当的PTV设定, 后果可能是灾难性的, 在设定CTV-PTV安全边界时, 除了应考虑本研究的体位固定不确定度之外, 还要考虑由于CT模拟机和治疗室激光灯之间、体位固定装置之间不匹配等因素造成的误差, 以及由于靶区勾画所造成的误差^[23]。如何明确调强放射治疗体位固定的不确定性, 尽量减少和控制不确定性成为放疗界医师和物理师研究的重点和难点。目前应用较多的方法是采用放射治疗辅助装置, 用于治疗前或治疗中的位置验证, 如电子摄野影像系统可实时显示照射过程中的体位和照射野与靶区问的关系, 使误差得以及时纠正。更为理想的方法是通过在加速器上增加影像获得装置-Cone-beam CT, 从而实现真正意义上的影像介导的调强放射治疗(image-guided radiotherapy, IGRT), 这种治疗方式是调强放射治疗的发展方向。

4.2 鼻咽癌调强放疗计划制定期间肿瘤体积的变化

调强放疗的计划制定较普通放疗复杂需多, 需要的时间也更长, 这期间即存在等待治疗时间的问题。治疗等待时间为IMRT靶区勾画与计划制定期间的时间间隔, 有研究显示肿瘤体积在此期间存在不可忽略的变化。而IMR高度适形的治疗技术使剂量梯度变得非常陡峭, 肿瘤体积如果在治疗计划制定期间有显著的变化, 将更有可能影响肿瘤的疗效。因此对于肿瘤负荷重、淋巴结中心存在坏死和多发淋巴结转移的病例应注意靶区勾画与计划制定期间肿瘤体积变化对疗效的可能影响。对于原发灶或淋巴结体积较大的, 应该重视时间间隔的影响, 并根据情况采取一定的措施减小对疗效的可能影响^[24]。

应用IMRT最大的优势在于靶区适形度好, 能最大限度降低敏感器官的受照剂量。但是, 发挥优势的前提是如何准确识别靶区的范围及靶区内不同放射敏感性的细胞群体(如乏氧细胞等), 这也是目前IMRT对放射肿瘤学家提出的最大挑战。对此问题有许多专家提出了生物调强放疗的概念, 这也是未来鼻咽癌调强放疗研究的热点。