放疗是不能手术或不愿手术的非小细胞肺癌(NSCLC)病人最重要的治疗手段，但常规放疗后五年生存率仍然非常低，从理论上说，如果能提高肿瘤的受照剂量，则可改善肿瘤控制率和生存率，但是，在常规放疗方式下，若提高肿瘤剂量，则意味着正常组织受照剂量也会相应增加，导致放射性肺炎等严重并发症，从而达不到预期效果。当肺癌患者放疗时受到20Gy以上剂量照射的肺体积(V₂₀)＜22%时，2a内放射性肺炎发生率为0，当V20达到22% ~ 31%、31% ~ 40%和40%以上时，2a内放射性肺炎发生率分别可达7%、13%、36%^[1]。因此，限制正常组织的照射范围和剂量分布并充分保护肺功能的放疗新技术，如立体定向大分割放疗(SBRT)、4D-CT图像和功能图像引导放疗等，是近年来NSCLC放疗研究的重点，这些新技术使NSCLC放疗的严重并发症得到有效的控制，取得了可喜的成绩，下面分别进行概述。

1 SBRT在NSCLC放疗中的作用

三维适形调强放疗(IMRT)是放疗技术进步的里程碑，NSCLC放疗时若采用IMRT技术，可在确保肿瘤剂量不变的同时充分保护正常组织，使放射性肺炎的发生率减少多达10%^[2]，但是，如果采用常规剂量分割方式，放疗总时间长达5 ~ 6w，增加了肿瘤细胞的增殖，降低了疗效。因此，改变放疗分割方式，在尽可能短的时间内给予肿瘤足够高的剂量，成为放疗研究的重要内容之一。当放疗剂量分割从常规的2Gy /次成倍增加后，使得放疗总次数缩短为几次甚至单次时，即通常所说的立体定向放射外科(SBRT)。

许多研究发现，早期NSCLC患者采用SBRT治疗能取得与手术相当的疗效，特别是对老年患者，SBRT较外科手术更有优势，不但病人耐受非常好，治疗后死亡率低，而且局部控制也很理想。不论是中央型还是周围型NSCLC患者，进行12Gy × 4次或18Gy × 3次的大分割SBRT治疗后，全组病人(176例)均未出现严重的早期肺毒性反应，2级以上肺炎的发生率为12.5%，仅有2例出现3级毒性^[3]。当NSCLC患者同时患Ⅲ-Ⅳ期重度慢性阻塞性肺病时，采用SBRT更能降低治疗后的死亡率。这类病人采用外科手术后30天死亡率约10%，而SBRT治疗后30天内死亡率为零^[4]。对不能手术的Ⅰ期老年NSCLC病人(92例，中位年龄75岁)进行SBRT治疗，其1、3、5年无局部复发率分别达到了89%、83%和83%，与手术相当^[5]。近期的多中心研究也证实了上述结果，在这项研究中，手术和SBRT各治疗60例，患者平均年龄79岁，手术组术后30天内患者死亡率8.3%，而SBRT组疗后30天内死亡率仅1.7%，两组患者的1年和3年生存率均无显著差异^[6]。

Olsen等^[7]发现进行SBRT治疗时，采用中高剂量分割(10Gy × 5次或18Gy × 3次)比低剂量分割(9Gy × 3次)更能改善局控率、提高总生存时间，该结论在一项共有2587例患者的Meta分析中得到了证实。在Meta分析中，按治疗时等效生物剂量的高低分为四组:低剂量组(＜83.2Gy)、中等剂量组(83.2 ~ 106Gy)、中高剂量组(106 ~ 146Gy)、高剂量组(＞146Gy)，结果发现，中等或中高剂量组的疗效优于低剂量和高剂量组，其差异具有显著性^[8]。

在SBRT放疗计划的优化设计和执行效率方面，近年出现的快速旋转容积调强(VMAT或RapiARC)比常规多叶准直器调强有明显优势，Brock J等^[9]发现与3、5、7、9野共面调强计划相比，采用旋转容积调强的计划更能改善靶区剂量分布，并减少正常肺组织的高剂量区，同时，采用旋转容积调强放疗，每次需2min左右，而常规调强则要12min左右，旋转容积调强能高效地进行SBRT，是目前进行SBRT的最佳选择。

2 靶区照射范围个体化设计

在NSCLC病人放疗的众多研究领域中，靶区范围的准确勾画和正常组织的保护，即靶区照射范围的个体化设计一直是极为重要的研究方向。

2.1 静态靶区的准确勾画

长期以来，NSCLC病人放疗时一直采用CT图像来确定GTV、CTV和PTV，随着影像技术的发展，把PET、SPECT、MRI等功能影像与CT图像融合后，可以更准确地确定转移淋巴结、识别肿瘤对胸壁、纵隔等周围或远处组织的侵犯，鉴别肿瘤和瘤周炎症或肺不张，对原发灶或转移灶进行精确判断，功能影像与CT图像的融合技术为静态靶区的准确勾画提供了可能。

2.2 靶区运动范围的确定

NSCLC靶区与头颈等其它部位肿瘤靶区的一个显著区别是随呼吸而周期运动，且运动幅度和频率因人而异。常规放疗时，为确保NSCLC靶区在呼吸运动过程中不会漏照，通常采用扩大范围的非个体化的照射方式，其后果是加大了对正常组织的损伤、影响了疗效和生存质量。随着CT图像技术的进步，出现了四维CT(4D-CT)，对随呼吸而运动的肺癌靶区而言，4D-CT不但较好地消除了运动伪影，真实再现了肿瘤靶区的形态，而且能反映它们随呼吸运动的幅度及变化规律，因此，基于4D-CT图像引导的放疗，可望实现肺癌靶区照射范围的个体化，减少正常组织的照射范围。

基于4D-CT图像的靶区个体化设计，改变了传统放疗时的扩大范围照射方式，减小了对正常组织的损伤^[10]。但是，由于4D-CT图像数量巨大，通常有1 000 ~ 3 000幅图，在缺乏成熟的四维放疗计划系统的情况下，在4D-CT中勾画靶区和关键器官的工作量约10倍于常规放疗，使靶区勾画成为制约4D-CT引导放疗广泛应用的一个瓶颈，虽然，有多项研究分别提出了变形图像配准法、基于运动模型的连续4D-CT重建法及基于器官运动的迭代模型法，但这三种方法由于运算过程复杂，设计效率低，且与目前广泛应用的三维计划系统不兼容，因此，未能很好地解决4D-CT靶区勾画的瓶颈。张书旭等^[11]总结了4D-CT重建及其在肺癌放疗中的应用研究，提出了“基于体积变化的4D-CT重建”和“基于互信息的4D － CT重建”两种新的重建法^{[12, 13]}，实现了方便、快捷的4D-CT图像重建。在此基础上，提出了一种新颖的直接基于Cine模式CT扫描图像的快速投影重建方法^[14]，初步实验表明，该方法能快捷准确地刻画周期运动靶区的范围，是一种可以在所有CT机上实现的运动靶区范围个体化勾画的好方法。

3 功能图像在NSCLC放疗中的作用

常规放疗时，通常假设所有肺组织的放疗毒性反应相同，而不考虑病灶的位置和肺功能状态。实际上，肺功能并非均匀分布，特别是在患侧肺中。研究发现，NSCLC病人放疗后3个月，各区域肺通气和肺灌注功能下降与该区域的照射剂量呈线性相关^[15]。很多NSCLC病人由于肿瘤或其他肺病的影响，其肺功能有局部缺损，当对肺中出现局限性功能丧失的区域进行照射时，放疗后其功能下降较正常区域小，利用这一生物特性，用IMRT与肺功能图像相结合，以尽可能减少对正常功能区域的照射，可望减少照射后肺功能的损伤和放疗并发症的发生^[16]。

在此基础上，许多学者开展了基于功能图像引导的放疗计划设计研究: SPECT功能影像与3D-CRT相结合，能有效地减少功能肺受照体积(FV20) 3% ~ 17%，特别是当肺功能区显著离散时^[17]; 当功能图像与IMRT相结合，由于IMRT比3D-CRT对组织器官剂量控制和射野调节能力更强，更易实现对功能肺的保护^[18]。国内的研究结果与此一致，山东尹勇等^[19]用SPECT灌注图像与3D-CRT和IMRT计划优化相结合，定量分析了功能图像对NSCLC放疗的影响，研究发现，基于功能图像的3D-CRT和IMRT计划中功能肺的平均剂量分别下降168cGy和89cGy，该结果与孙洪福等^[20]的结论一致。

其他功能图像还包括超极化的³He-MRI，病人吸入超极化的³He气体后在MRI上能够选择性地显示通气区域。与SPECT技术相比，³He-MRI不需要使用放射性元素，而同样能得到肺通气分布图像，而且³He-MRI图像还能与放疗计划用CT图像进行配准，基于³He-MRI的IMRT放疗计划，能使功能肺受照体积FV20减少1% ~ 3%^[21]。

上述几种功能图像各有不同的优缺点和适用范围，SPECT /CT是临床上应用的标准肺功能评价手段，但由于所用的^99mTc标记的放射性气溶胶会在气道沉积而产生伪影，且利用SPECT在肺功能显像时无法量化使用。而利用¹³N进行PET肺功能成像时，需要附带气体发生装置的回旋加速器即时产生¹³N(半衰期9.97min)，极大的限制了该技术的研究和应用。同样，MR在进行功能成像时需要示踪气体和特殊的设备，而且示踪气体超极化的程度具有时间依赖性，难以得到量化的生理学参数。

4 基于4D-CT的功能图像引导放疗

正是由于SPECT /CT、PET /CT、MRI等功能成像设备在放疗应用中存在上述不便或不足，因此，近年来从CT图像中获取人体功能信息成为了一个新的研究方向。Guerrero等^[22]于2004年采用光流场变形图像配准技术，从呼气和吸气CT图像中自动获取了靶区的运动信息，其精度可达亚毫米像素级。稍后，从呼气后屏气CT和吸气后屏气CT中自动提取了功能肺的分布^[23]，该方法为进一步从4D-CT中提取功能肺的三维分布打下了坚实的基础。随后，他们采用变形图像配准技术，获取了基于4D-CT图像的全呼吸周期动态通气分布，并用手工勾画的呼吸过程中肺体积变化对配准计算进行了验证，二者线性相关性极好(R = 1.01) ^[24]。在这之后，Nyeng TB等^[25]对基于4D-CT提取的通气分布图像进行了体模和实际病例验证，在体模验证研究中，变形配准的误差在侧向和前后方向与层厚、层距数值相近，约为3mm，而纵向的配准误差更大一些; 在实际病验证研究中，配准误差最大约为两倍层厚、层距值，达到5.8mm。最近，Yamamoto等^[26]基于4D-CT图像提取的肺功能分布，进行了肺功能引导的调强放疗计划设计研究，称之为“功能调强计划”，包括常规多叶准直器调强和容积调强，结果表明，功能调强计划在不显著增加其它危及器官受照剂量的前提下，能显著减少对肺功能良好区域的照射剂量，其幅度约180 ~ 200cGy，对保护肺功能具有一定意义，但功能计划靶区剂量分布的均匀性和适形指数比常规IMRT计划有所下降。

对于不能手术或不愿手术的局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)病人而言，利用4D-CT图像引导，对NSCLC进行个体化的精确放疗，减少正常组织的损伤、并对功能肺进行保护，无需借助SPECT、PET、MRI和双源CT等功能影像设备，只需要对CT图像进行变形配准和分析计算，速度更快、空间分辨率更高，对患者而言，不但减少了不必要的SPECT、PET、MRI检查，节省了费用，而且方便了患者、提高了疗效，因而具有高效、廉价、应用方便的优势，可望得到广泛推广应用。