肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤, 为癌症死亡的首要病因。肺癌是一种老年疾病, 50%以上肺癌患者的发病年龄在65岁以上, 因此对老年肺癌的治疗很重要。肺癌的治疗包括手术、化疗、放射治疗及靶向治疗等, 但如何选择针对老年肺癌患者的个体化治疗方案, 是达到最佳治疗效果的关键。

目前把年龄≥ 70岁作为界定老年肺癌已成共识^[1], 随着人均寿命的延长, 老年肺癌的患病率逐年增加。美国的一项流行病学调查研究发现美国肺癌的中位发病年龄为71岁^[2]。大约80%的肺癌是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC), 是癌症相关死亡的主要原因^[3]。老年肺癌的治疗主要包括手术、化疗、放疗及靶向治疗等。对于早期老年NSCLC, 手术是标准的治疗方法, 尽管老年肺癌的手术治疗与术后较高的死亡率相关, 但能耐受手术者仍首选手术治疗。不建议行术后辅助放疗, 可行术后辅助化疗, 老年患者同年轻患者一样可从化疗中获益, 并且未见其毒性增加。对于局部晚期NSCLC, 对选择的老年患者可行同步放化疗, 对于有EGFR基因突变的患者可首先考虑靶向治疗。

1 手术治疗

对早期肺癌如Ⅰ, Ⅱ和部分ⅢA期NSCLC患者, 手术是首要选择, 年龄仍然是选择手术和根治性手术的关键。有关老年NSCLC手术治疗的报道, 结论不同, 有些研究认为年龄不是术后长期生存的否定因素, 5a生存率在21%~58%, 主要跟患者的分期有关^[4-8], 研究比较了老年和年轻患者的治疗效果, 结果总生存率(overall survival, OS)无显著性差异, 而且肺功能也无明显改变^[6]。临床一项研究报道, Ⅰ期NSCLC 5a生存率老年高于年轻患者^[5]。在评价老年患者的死亡率时, 应考虑到老年患者癌症非相关性死亡率增加。另有一些研究报道年龄是总生存和癌症相关生存的明显预后因素。老年患者总存在着生存下降的趋势^[9], 可能的解释是在老年患者中所采取的手术方式相对保守, 常常采用姑息和有限的切除。另一项荷兰van Rens的回顾性研究, 对2 361例NSCLC患者研究报道年龄≥ 65岁5a生存率明显低于年龄 < 65患者(38%比44%, P < 0.001)^[10], 而4a生存率两者非常相似(44%比48%, P无差异)。这些研究提示老年人死亡率增加与年龄和并发症有关。

老年手术治疗的另一个重要问题是治疗的并发症, 即术后的并发症发病率和死亡率。关于并发症发病率, 报道不一, 有些研究报道并发症和年龄有关^[4], 而有些研究则认为无关^[5]。尽管并发症明显影响术后生活质量, 但术后死亡率是更为重要的指标。文献资料显示术后率死亡相似, 某些研究报道在老年患者术后致命并发症增加^{[5, 6]}。挪威的一项大宗研究, 3 224例NSCLC行手术治疗, 按照年龄构成研究, 发现随着年龄的增加, 死亡率增加, 特别是肺切除术后^[11]。临床研究报道术后并发症与同时存在的合并症如原发性肺病和心脏病等有关^[12]。术前选择应充分评价患者的心肺功能, 以达到最佳治疗效果^[7]。手术的范围也影响术后的并发症和死亡率。有些研究认为对老年患者采取限制性手术^{[7, 9]}, 全肺切除死亡率较高, 年龄是一个重要因素。因此, 手术治疗不能仅仅因为年龄而排除, 患者的肿瘤分期、预期寿命、一般状况评分及目前的合并症等, 无论选择或不选择手术, 都要全面考虑。对老年患者是采取标准的肺叶切除还是限制性手术如楔形切除, 目前尚不明确, 尽管有些回顾性资料提示两者结果相似。应避免全肺切除, 因其术后死亡率较高。术前应全面评价心肺功能, 以提高治疗效果。

2 术后辅助化疗

近年的随机试验研究^[13]及meta-结果^[14], 改变了完全切除术后NSCLC的标准治疗, 铂类为基础的辅助化疗明显提高生存, 与不行术后治疗相比, 5年OS提高5.3%^[14]。一项铂类为基础的辅助化疗的分析报道^[15], 这项分析资料来自5个随机临床试验, 共4 584例患者, 按年龄分为3组: < 65(n= 3 269, 71%), 65-69(n=901, 20%) and ≥ 70(n=414, 9%), 比较结果及毒性反应。老年患者(≥ 70)与年轻患者相比接受了较小的铂类剂量(P < 0.0001)和较少的化疗周期(P < 0. 0001), 但是生存效益无差异, 毒性反应也无差异, 而老年患者非癌症相关性死亡率增加。加拿大的一项Ⅲ期临床随机试验研究亚组回顾性分析辅助化疗与观察结果比较报道^[16], 年龄分界是65岁, 化疗方案选择长春瑞滨和顺氨氯铂, 尽管老年患者基线PS评分较低, 但OS年轻和老年患者无差异, 疾病特异性生存率也无差异, 毒性反应两者相似, 但亚组分析显示年龄> 75岁患者, OS和疾病特异性生存率(disease-specific survival, DSS)均低于年轻患者。虽然接受较低剂量的化疗, 但老年患者还是从化疗中同年轻患者一样获益, 毒性反应无增加, 因此不能因为年龄而不给以化疗。治疗方案的选择要考虑到患者能否获益、预期寿命、治疗耐受性、患者认同、目前合并症及PS评分等。对于年龄> 75岁的患者更应小心。

3 术后辅助放疗

NSCLC术后放疗(post-operative radiotherapy, PORT)的作用尚不明确, 术后放疗资料meta-分析^[17], 包括2 128例患者, 证明术后放疗对生存无益, 特别对于无淋巴结转移者。对于Ⅲ/N2患者也证明术后放疗对生存无益^[17]。而只有一项研究报道对于N2阳性的亚组患者PORT对生存有益^[13]。基于以上结果, 对于完全切除的Ⅰ-ⅢA期NSCLC患者, 不主张行PORT。

4 根治性放疗

对有手术切除可能而采用非手术治疗的患者可行根治性放疗。虽然麻醉及手术技术有所提高, 也提高了老年NSCLC患者手术的生存率, 但是有些患者坚决拒绝手术。常见的原因是高龄、严重的合并症及患者拒绝手术治疗。对于这些老年患者, 放疗(radiotherapy, RT)是有效的治疗方法, 但与手术相比生存率有所下降。有几项研究提示:根治性放疗对老年患者是可行的, 且患者可以耐受^{[18, 19]}, 与年轻患者相比, 老年患者在无复发生存及OS无显著性差异。新的放疗技术如三维适形放疗, 调强放疗、立体定向放疗及粒子放疗等在老年患者中的应用^[20], 研究报道立体定向放疗在老年非手术患者中安全有效, 生存与年轻患者具有可比性。因其具有较好的耐受性, 立体定向放疗在老年患者中引起特别关注^[21]。术后辅助放疗缺乏有力的证据, 无论在普通人群, 还是在老年患者, 都不能从辅助放疗中获益, 对不适合手术的老年患者, 根治性放疗可以耐受, 且无论老年人还是年轻患者, 都能从中获益。

5 靶向治疗

近年的Ⅲ期临床随机对照研究表明贝伐单抗(阿瓦斯汀)联合紫杉醇/卡铂一线治疗非鳞癌NSCLC, 共有878例患者纳入试验, 224例(26%)年龄≥ 70岁, 结果明显提高了无进展生存(progression-free survival, PFS)和OS^[22]。这一试验的亚组Cox模型分析表明, 老年与年轻患者相比无差异(P=0.34), 另外年龄不是预后生存的否定因素^[23]。但是, 老年患者加用贝伐单抗没有明显延长中位生存期, PFS有升高的趋势, 而≥ 3级的毒性老年患者较年轻患者反应增加。有7例老年患者因治疗相关的毒性反应而死亡^[23]。贝伐单抗联合其他药物需进一步研究验证^[24]。一项Ⅱ期临床随即对照研究吉非替尼与长春瑞滨对老年(年龄≥ 70岁) NSCLC的疗效, 共196例, 吉非替尼组97例, 长春瑞滨组99例, 结果两组间无差异:有效率分别为3.1%与5.1%, PFS分别为2.7个月与2.9个月, 中位生存期非别为5.9个月与8.0个月。生存质量改善评价吉非替尼组优于长春瑞滨组分别为24.3%与10.9%。治疗相关不良反应吉非替尼组低于长春瑞滨组分别为12.8%与41.7%。意料之外的结果显示表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)阳性(FISH检测)的患者采取长春瑞滨化疗比吉非替尼治疗更获益^[25]。Jackman等评价了厄洛替尼一线治疗80例年龄≥ 70岁的老年NSCLC患者, 结果8例(10%)有效, 33例(41%)稳定, 中位无进展生存期为3.5个月, 中位生存期10.9个月, 1a、2a生存率分别为79%、69%, 4例患者并发3级以上间质性肺炎, 1例死亡^[26]。加拿大的一项随机临床研究:对一线或二线化疗失败的患者按照2:1的比例分为厄洛替尼和安慰剂组, 结果厄洛替尼组生存明显优于安慰剂组^[27], 这项研究包括163例年龄≥ 70岁的老年患者^[28], 在老年与年轻患者之间无差异, 中位生存期分别为7.6个月、6.4个月, 安慰剂组分别为5.0个月、4.7个月。治疗相关不良反应如3级以上毒性反应老年患者高于年轻患者, 分别为35%、18%(P < 0.001)。因此, 对于不能或不愿手术、放化疗或其他治疗后复发转移的、且EGFR突变的老年NSCLC患者, 小分子靶向治疗是较好的选择^[29]。

总之, 40%以上新诊断的肺癌年龄在70岁以上^[30], 年轻NSCLC患者的死亡率逐渐下降, 而老年患者的死亡率一直在升高, 所以老年肺癌是影响老年健康的主要原因之一。对老年早期NSCLC患者, 若能耐受手术, 首选手术治疗, 对不能耐受手术、不愿手术及晚期患者, 可选择放疗、化疗和或贝伐单抗等综合治疗, 对EGFR突变的患者, 可采用小分子靶向治疗, 口服吉非替尼或厄洛替尼治疗。因此, 对每一位老年NSCLC患者都要全面评价, 综合考虑, 选择最合适的治疗方案。