, 2. 四川省肿留医院放疗科, 四川 成都 610041
心脏一直被认为是放射不敏感器官, 放射治疗中往往忽视了对它的防护。但近年的研究揭示心脏的放射损伤不容忽视, 乳腺癌患者术后放射治疗会致心脏放射损伤, 尤其是缺血性心脏疾病的危险, 从而影响患者的长期生存率和生活质量[1]。本文归纳了国内外乳腺癌放射治疗中有关放射性心脏损伤研究资料, 希望对乳腺癌放疗中的心脏防护工作有所帮助。
1 研究现状 1.1 病理表现及机制国内文献报道, 标准剂量(NSD)大于20 Gy或由于重复照射、心脏总剂量大于60 Gy时, 50%患者将发生心脏损伤[2]。乳腺癌放疗引起的心脏损伤, 一般见于心肌、血管组织。Prosnitz RG等[3]对19 582例乳腺癌患者的大样本研究发现, 放疗会使乳腺癌死亡率每年降低13%, 但每年其他原因造成的死亡率增加21%, 这种增加主要是由于血管因素造成的超额死亡。Caya等[4]报告放疗损伤可能会影响到心包、心肌及冠脉脉管系统, 导致纤维化或小血管损坏, 从而导致心包炎、心绞痛、心肌梗死、心律失常等。其中, 冠状动脉损伤引起的心肌梗死是最普遍的死亡原因。冠状动脉损伤中又以左前降支的损伤最常见。Correa cR等[5]研究发现放疗所致的冠状动脉损伤中, 左前降支(LAD)占88%, 左旋支占4%, 右冠状动脉占4%, 左旋支+右冠状动脉占4%。
放疗后冠状动脉病变以复杂病变为主, 与普通心绞痛相比, 其钙化病变、多支病变、血栓病变以及PCI术中夹层发生率明显升高。室壁运动指数、新发心功能不全及再发心绞痛、再次血运重建的比例增加[6]。放疗诱导的冠心病发病机制主要有毛细血管渗透性增加、微血管增生、血管内膜增厚、脂质沉积及外膜瘢痕形成, 与自发性冠脉粥样硬化机制解释相同, 然而与其相比, 放疗诱导的粥样斑块更易纤维化。可能与血管内皮细胞对放疗敏敏感, 放疗后内皮细胞损伤, 导致毛细血管血流阻滞甚或闭塞有关。
1.2 观察和评价心脏损伤的指标最准确诊断心肌损伤的方法是组织学检查, 但由于创伤和难度均较大, 现在多通过各种实验室检查和影像学检查等手段间接反应心脏受辐射的损伤情况。
1.2.1 心肌酶心肌酶家族成员众多, 其中心肌钙蛋白T (cT-nT)是近年开展起来的诊断心肌损伤的高度灵敏、高度特异的血清标志物。据研究, cTnT诊断特异性100%, 灵敏度96%, 准确度97%, 阳性报告值96%[7]。戴晓萍等[8]通过乳腺癌放疗病人血清TnT检测发现, 当放疗剂量达20Gy时, 就有个别患者出现TnT阳性。放疗剂量达30Gy时, TnT阳性人数增多。放疗剂量> 40Gy时, TnT阳性人数骤然增加。说明常规照射20Gy时, 心肌细胞就出现损伤, 随着照射剂量增加, 心脏损伤人数增多, 放疗剂量> 40Gy时, 对心脏的损伤更明显, 应引起临床重视。
1.2.2 灌注显像灌注显像可以较早检测出心肌的损伤。其技术是根据心肌细胞摄取99m Tc量与心肌血流灌注呈正相关, 局部缺血或坏死心肌的摄取能力减低或消失, 而表现出放射性减低或冷区, 从而评价心肌功能与存活状态, 早期检测出心肌损伤。Gayed IW等[9]曾对肺癌放疗患者进行研究发现照射野对应位置的心肌冠脉灌注显像缺陷。
1.2.3 心脏超声心肌背向散射积分(integrated backscatter, IBS)是近年发展起来的一项新的超声组织定征技术, 能无创地评价心肌细微结构及其功能的变化。王月爱等[10]研究证明IBS参数可无创、敏感、客观地评价左侧乳腺癌放疗对心脏的早期损伤。
1.2.4 心电图放射所致的ST-T段改变、心动过速等心电图异常是诊断放射性心脏损伤的重要依据之一[11]。陈峥等[12]对356例胸部60Co放射治疗肿瘤病人进行观察、分析, 并进行统计学处理。结果发现129例患者胸部放疗后出现心电图异常, 主要以ST-T改变为主, 年龄、有无冠状动脉硬化性心脏病史、放射部位不同等多种因素同其相关。一般情况下, 放射线导致心脏的损伤在心电方面的主要表现是ST-T降低、传导阻滞、心律失常及心率增快等。心肌损伤时, 心电图出现的变化较cTnT升高出现早, 可见心电图在心脏损伤的诊断上具有一定优势。当然心电图运动耐量试验较心电图在评判心脏损伤程度或心肺功能较敏感方面更加有优势。
1.2.5 应变率成像应变率成像是在多普勒组织显像基础上发展起来的新技术, 从时间和空间两个方面反映心肌纤维应变的程度, 科学地定量评价室壁运动功能。采用应变率成像观察心室壁应变率, 是评价电离辐射对心脏早期损伤的重要无创手段之一。常洪仿等[13]对40例胸部放疗患者用应变率成像技术进行检测发现, 左室前壁、前间隔、左室后壁的s、e随放疗进程逐渐减低, 当放疗累积剂量≤ 40 Gy时, 各参数则略有减低, 差异无统计学意义(P > 0.05);当放疗累积剂量≥ 50 Gy时, 各参数较放疗前明显减低, 且差异有统计学意义(P＜0.01);当心脏照射> 60 Gy时, 见心肌局部运动异常, 心功能降低, 射血分数降低。
1.2.6 剂量-体积直方图剂量-体积直方图亦是评价心脏电离辐射损伤的重要指标, 可以简单、明了地使受照射体积和剂量之间建立起数学模型, 但其缺点是剂量分布空间信息缺失。由于心脏作为一个器官整体, 解剖部位、组织结构、功能均不同, 故剂量-体积直方图不能准确表示心脏损害程度的缺陷就显而易见了。
1.3 影响心脏放射损伤的因素文献报道影响心脏放射损伤的主要因素包括年龄、心脏照射体积和剂量、一些化疗药物和靶向治疗的药物等。
1.3.1 年龄年龄是心脏放射损伤的危险因素, 接受放射治疗的年龄越小, 发生后续心脏放射损伤的危险性越大。美国监督流行病结果(SEER)[14]显示, 在年龄＜60岁、淋巴结(+)的患者中, 肿瘤位于左侧的乳腺癌患者放射治疗后发生致死性心梗危险性要高于肿瘤位于右侧的患者(RR:2.2), 但是在大于60岁的患者中未观察到同样的结果。
1.3.2 心脏照射体积和剂量比起右乳癌患者, 左乳癌患者放疗时心脏暴露得更多, 放疗后因发生缺血性心脏病而死亡的风险更大[15-17]。Rutqvist等[18]报道在1971~1976年, 960例患者进人随机研究分为术前放射治疗组, 术后放射治疗组和单纯手术组。放射治疗组分为高危险组(肿瘤位于左侧, 并使用低能射线放射治疗)和低危险组(肿瘤位于左侧, 但使用电子线, 或者肿瘤位于右侧), 中位随访期为16年。结果:高危险组与单纯手术组相比, 死于缺血性心脏病的危险性要显著增加[相对危险(RR)3.2;P＜0.05];低危险组没有发现危险性的增加。20年的随访结果显示[19]:高危险组患者心血管疾病死亡率高于手术组(RR:2.0;95% CI:1.0~3.9, P=0.04), 缺血性心脏病死亡的危险性也要高于手术组(RR:2.5;95% CI:1.1~ 5.7, P=0.03), 这种差异出现在随访4~5年时, 并持续至随访10~12a时, 认为剂量-体积与心脏放射损伤具有显著相关性。内乳区的放射治疗尤其是左侧增加了心脏照射体积, 也是危险因素之一。据报道, 肿瘤位于左侧的乳腺癌患者内乳区接受50Gy的放射治疗剂量会造成3%~4%患者出现显著心脏损伤[20]。在保证不漏掉病灶的前提下尽量减少心脏的照射体积是对心脏最好的保护。
1.3.3 化疗药物蒽环类化疗药物例如:多柔比星, 表柔比星等在乳腺癌的治疗中应用广泛。文献报道这类药物可能引起心肌病、充血性心力衰竭和急性心电图的改变(如非特异性的ST-T段改变, QRS电压下降, QT间期延长)[21], 无论同期放化疗还是化疗前的放射治疗都会增加蒽环类药物引起的心脏损伤。Herdenbergh PH等[22]应用PET检查并比较化疗前、放射治疗前和放射治疗后6个月的检查结果, 来观察左侧乳腺癌患者放射治疗加或不加多柔比星时心脏灌注的异常, 结果在所有接受放化疗的患者中都出现充盈缺损, 而单纯放疗的患者中50%出现充盈缺损。其他药物如5-FU, 紫杉醇也可能引起心脏损伤, 但其机制不清楚。
1.3.4 靶向治疗药物目前, 靶向治疗药物开始用于临床治疗, 如赫赛汀用于Her2高表达的转移性乳腺癌患者的治疗和术后的辅助治疗。文献报道赫赛汀也可能引起心脏损伤, Ben gala C等[23]的研究结果显示:对转移性乳腺癌患者用过高剂量化疗后使用赫赛汀继续治疗的, 有17.9%(28例)患者出现心功能损伤, 3.8%(53例)的患者出现充血性心力衰竭。但是赫赛汀和放射治疗联合运用是否增加心脏放射损伤目前尚缺乏足够的临床资料。
1.4 放射治疗技术进展对减轻心脏放射损伤的研究以往常规的放射治疗技术大多采用低能量(如60Co)的射线, 左侧乳腺癌患者接受切线野照射时心脏照射的体积和剂量较高, 从而造成晚期缺血性心脏疾病的发生率和死亡率增加。现代放射治疗技术的进展, 尤其是三维适形放疗、调强适形放疗、图像引导放疗等技术的应用, 使得心脏受照射剂量最大程度地减少成为可能。
1.4.1 内乳区放射治疗技术内乳区放射治疗技术的不断改进降低了心脏放射损伤。Pierce LT等[24]报道部份宽切线野(partially wide tangent fields, PWTF)技术将内乳区包括在一个宽切线野内的同时用挡块保护内乳区以外的心脏, 既解决了常规切线野和内乳野的接野问题, 也降低了心脏照射体积。
1.4.2 三维适形放射治疗(3DRT)技术和调强(IMRT)技术3DRT和IMRT放疗技术的应用可以降低心脏放射损伤。Ludvig PM等[25]报道26例患者用三维适形放射治疗技术与常规放射治疗技术比较, 不但靶区内剂量均匀度明显改善, 同时显著减少包括心脏、肺等正常组织的照射, 50%的等剂量曲线包括的心脏的体积减少了67%, 对于肿瘤位于左侧的患者, 减少50%因心脏过度放射治疗造成死亡的危险。调强放疗技术显著改善乳腺癌术后放疗剂量分布的均匀性, 同时降低了肺和心脏的剂量; 而且可以实现胸壁和锁骨上区整体调强, 避免了野间剂量的"冷点"和"热点"照射[26, 27]。Landau D等[28]报道调强放疗较常规放疗左侧乳腺癌使心脏受量可减少25%, 肺受量可减少30%, 对侧乳腺受量减少42%, 周围软组织减少31%。Editha A等[29]比较PWTF技术和IMRT技术, 结果:IMRT技术胸壁剂量分布更均匀, 发生心血管疾病的危险性低于PWTF技术。(心脏受到剂量大于30Gy的体积:IMRT:0.12%± 0.2%; PWTF:0.4%± 0.7%。正常组织并发症概率(NTCP):IMRT: 0.04 ± 0.03;PWTF:0.08 ± 0.07)。
1.4.3 呼吸门控技术呼吸门控是目前精确放射治疗的重要措施之一。对于左侧乳腺癌患者, 在提高放射治疗的准确性的同时也减少了心脏受照射的容积。Remouchamps VM等[30]报道联合调强放射治疗技术和呼吸门控技术可以降低心脏照射体积(V30下降81%, 平均体积下降3.1%), 并使部分患者避免心脏照射(6例患者中2例避免心脏照射)。
2 总结乳腺癌放射治疗后的心脏损伤, 尤其是冠状动脉的损伤确实存在, 通过心肌酶学、影像学和心功能的检查等可以在较短时间观察到心脏的放射损伤。
影响心脏放射损伤的主要因素包括:年龄、心脏照射的体积和剂量, 化疗药物和靶向治疗药物等。
现代放射治疗技术如3DRT、IMRT技术和呼吸门控等使心脏的照射体积减少, 从而降低心脏放射损伤, 使乳腺癌患者从放射治疗中获益更多, 也有助于观察放射治疗带来的生存率的提高。
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