放射免疫治疗(radioimmunotherapy, RIT)是通过针对肿瘤特异或相关抗原的单克隆抗体与放射性核素结合将其注入体内, 利用单克隆抗体与肿瘤细胞的特异性结合, 实现对瘤体的内照射, 从而实施细胞毒作用的一种肿瘤治疗模式。¹³¹I-Herceptin是一种放射免疫药物, 已经用于HER2过表达肿瘤的实验研究^{[1, 2]}, 在荷HER2过表达肿瘤细胞的动物实验中证实¹³¹I -Herceptin客观有效^[3], 但在¹³¹I-Herceptin制备过程中, 操作者会接受一定剂量的辐射。张迎等采用Radpro多功能辐射探测仪测量并根据时间推算操作者辐射接受剂量当量, 评价操作者安全性^[4], 有重要参考价值, 但存在一定局限性。以热释光测量计测量操作者在IODOGEN法制备¹³¹I-Herceptin过程中实际接受的辐射剂量, 进一步证实操作者在采取适当防护后的辐射安全性。

1 材料与方法 1.1 材料与器材

0.1mol/mlPB液、0.05mol/mlPB液, 配制于青岛大学医学院附属医院中心制备室。琼葡糖凝胶G50 HP柱购自北京韦氏博慧色谱科技有限公司, IODOGEN管购自Pierce公司, HH 6008型甲状腺功能仪购自北京核海高技术有限公司。辐射防护铅胶衣, 以下简称铅衣(0.5mm铅当量)、放射性防护头套(0.3mm铅当量)、放射性防护铅手套, 购自山东济南浩达辐射防护器材有限公司。Na¹³¹I及核医学制备室由青岛大学医学院附属医院核医学科提供。热释光剂量计测量由山东省疾病预防控制中心读取。

1.2 辐射防护方法

制备全过程操作者穿铅衣、戴防护头套、防护颈套、铅手套, 并于铅手套外戴一次性乳胶手套, 在铅手套及防护层内于手掌、前臂内侧二分之一处、上臂内侧二分之一处、颈部喉结处、腰部脐下2cm、心脏体表及眼部外眦处各戴热释光剂量计一个。制备过程在核医学科专用制备室操作台内完成, 操作台由铅玻璃及铅砖进行屏蔽防护。

1.2.1 ¹³¹I-Herceptin制备

应用IODOGEN法制¹³¹I-Herceptin①将herceptin加入IODOGEN管; ②由助手取7.4 × 107Bq (2mCi) Na¹³¹I加入含有Herceptin的IODOGEN管; ③间断震荡IODOGEN管3次, 每次30s, 反应时间为15min; ④加入0.1mol/ mlPB液终止反应; ⑤将反应液加入已经处理好的琼葡糖凝胶G50 HP柱, 并以0.05mol/mlPB液淋洗。收集淋洗液于1.5 mlEP管中, 14d/min, 每管0.4ml, 至淋洗液放射性计数接近本底。⑥将EP管按顺序编号, 放入铅罐中; ⑦在甲功仪上测量EP管中淋洗液的放射性计数, 每管计数30s;⑧根据EP管的放射性计数画出曲线; ⑨取第一峰的Ep管应用Radpro多功能辐射探测仪测出放射性计数; ⑩应用除菌滤器过滤选出的淋洗液, 计算放射化学浓度。

1.2.2 实验结果测量

制备前热释光测量仪本底归零, 标记热释光剂量仪并放置在指定位置, 制备完成后立即读取各热释光剂量计的读数, 经过刻度原子核正后, 得出剂量计的辐射剂量值。

2 实验结果

本实验从预实验到得到合适纯度的¹³¹I-Herceptin共操作4次, 操作时间分别为192min、181min、169min、158min。

人体各部位接受辐射量见表 1。

手部皮肤每平方厘米接受辐射剂量为:

手部测量值/热释光测量计有效面积=1.35mSv/1.13cm² =1.19mSv/cm²

3 讨论

放射免疫治疗药物是放射性同位素与单克隆抗体相结合的产物, 在生产制备过程中操作者不可避免的面临辐射问题。本实验应用放射性同位素¹³¹I, 其半衰期为8.02d, 主要发射β线和γ线。β线的穿透力弱, 在空气中射程165cm, 在水和组织中为0.2cm, 在塑胶中为0.3cm。γ射线的能量较低但穿透性强, 铅半值厚度2.4mm。β射线与γ射线, 1 m处剂量率分别为2.8μSv/h/mC i和45μSv/h/mCi。

辐射防护三原则:实践的正当性、辐射防护的最优化、个人剂量限值。¹³¹I-Herceptin的制备过程符合实践的正当性和辐射防护的最优化原则。张迎等^[4]采用Radpro多功能辐射探测仪测量本底与实验过程中距离辐射源一定距离处辐射量, 结合实验操作时间来推算人体接受辐射剂量, 由于实验过程中辐射源位置在不断变换, 因此辐射源距离人体各部位的实际距离也存在一定变化, 故该方法有一定的局限性。本实验应用热释光剂量计测量¹³¹I-Herceptin的制备过程中操作者个人各重要器官实际接受辐射剂量当量, 评价其辐射安全性。实验过程操作者所受辐射剂量当量与辐射源的辐射强度、距辐射源的距离、操作时间和操作者采取的辐射防护措施有关, 而与操作者的体型无关, 由此表明, 本实验结果适用于实验步骤和防护措施相同的实验过程。

《电离辐射防护与辐射源安全基本标准》^[5](GB18871- 2002)规定, 公众成员的年有效剂量当量不超过1mSv。职业工作者有效剂量5年100mSv, 每年平均20mSv, 任何一年不得大于50mSv, 剂量约束值不得大于20mSv/a。当量剂量:眼晶体:公众照射15mSv/a, 职业工作者150mSv/a; 皮肤(其中皮肤剂量是在任意1cm²的平面上平均, 标称7mg/cm²)公众照射50mSv/a, 职业工作者500mSv/a; 手、足:职业工作者500mSv/y。¹³¹I-Herceptin制备过程中, 人体采取适当防护后总的有效剂量当量小于0.62mSv, 眼部有效剂量当量为1.01mSv, 皮肤每平方厘米最大有效剂量当量为1.19mSv, 手部有效剂量当量为1.35mSv, 根据平方反比定律, 足部有效剂量当量小于1.35mSv。根据《电离辐射防护与辐射源安全基本标准》, 该制备过程人体所受有效剂量当量明显小于公众成员的年有效剂量当量, 该制备过程是安全的。

本实验从预制备到得到合适纯度的¹³¹I-Herceptin共操作4次, 根据《电离辐射防护与辐射源安全基本标准》中规定的职业工作者剂量限值, 从人体总的辐射剂量当量计算, 可重复操作128次, 就人体单一器官计算, 眼部为592次, 皮肤为1 680次, 手、足为1 480次。鉴于本研究包含预制备(操作时间长), 接受辐射剂量较大, 如果操作熟练, 减少操作时间、辐射剂量, 可以增加可操作次数。

本研究证实¹³¹I-Herceptin的制备过程是安全的, 但根据辐射防护最优化原则, 应该对制备过程及防护措施进行改进, 从而减少对操作者的辐射伤害。可以改进制备操作方法和操作步骤, 减少操作时间。也可以增加制备过程的自动化程度和机械化操作, 从而增加操作人员和辐射源之间的距离, 减少辐射剂量。