近年来随着核工业及肿瘤放疗技术的迅速发展, 辐射修饰剂越来越多的进入人们的生活。辐射治疗是最普遍和有效的癌症治疗方法, 其原理是用治疗量的高能量离子辐射恶性细胞, 通过电离激发可直接作用于靶点引发反应链导致机体改变, 也可和其他原子分子相互作用, 产生自由基分散或损坏关键的细胞靶点。现分别对辐射防护剂和辐射增敏剂进行综述。

1 辐射防护剂

辐射防护剂是用于避免或者降低放疗对正常细胞组织副作用的一类药物。电离辐射和细胞中的水相互作用能产生活性自由基, 如羟基自由基、氢自由基, 过氧化氢, 它们都能破坏细胞关键大分子, 消除细胞环境中这些活性自由基能抑制辐射导致的副作用。

1.1 含巯基类辐射防护剂

硫醇类化合物结构中含有自由的或者潜在的SH基, 其中备受关注的也最有效的药物是氨磷汀(WR-2721)。它是前药, 其硫酯键在组织中被与细胞膜结合的碱性磷酸酶水解脱磷酸, 成为具有活性的游离硫醇代谢产物WR-1065, 其化学结构式为H₂N-(CH₂)₃-NH-(CH₂)₂- SH, 游离硫醇能与细胞毒物(如烷化剂、铂类)的活性部分结合形成复合物, 阻止其与DNA产生交叉联结或形成铂-DNA加合物, 减低顺铂、环磷酰胺及丝裂霉素等对正常细胞的毒副作用; 并有清除组织自由基和抗氧化, 保护肾、骨髓和心脏等作用^[1]。氨磷汀已被FDA批准为辐射保护剂^[2]。

氨磷汀不仅能减轻细胞毒药物对机体的毒性作用, 也能减轻放射治疗导致的放射效应。在急性放射病的临床治疗中, 有学者将其应用于改善全身状况, 效果良好^[3]。氨磷汀具有一定的副作用:恶心、呕吐、高血压、体重减轻、吞咽困难等, 这些副作用限制了其在临床的广泛应用。

1.2 细胞因子类

电离辐射影响造血组织, 降低嗜中性粒细胞和血小板的数量。循环血细胞的减少导致败血症、出血、贫血甚至死亡。新型抗放药的一个途径是刺激、维持、增殖骨髓造血祖细胞。细胞因子能刺激造血干细胞, 干细胞因子(SCF)和血小板生成素(TPO)的联合治疗能协调保护CD34+CFUmegakaryocytes免于X-射线导致的死亡^[4]。而且发现SCF能上调细胞内依赖性细胞外信号调节激酶的表达, 导致辐射耐受性^[5]。细胞因子要发挥作用很重要的因素是干细胞的数量不能全部死亡, 造血恢复依赖于残存的造血干细胞的百分数量。放射剂量越高, 造血生长因子效力越弱。

粒细胞、淋巴细胞、血小板是被修复的最重要的几种细胞, 因为它们半衰期短, 受照射后数量急剧减少, 否则很容易感染血小板减少症。体外用IL-3和SCF处理人末梢单核细胞可预防γ射线照射导致的凋亡.一些细胞因子的不良副作用限制其在临床的应用, 比如促炎症反应, 免疫原性。

1.3 免疫调节剂

免疫调节剂本身不是细胞因子, 但是可以作为一种替代物来刺激造血干细胞。免疫调节剂调节产生的细胞因子促进造血祖细胞和干细胞的生长、分化和增殖, 通过增加骨髓细胞、循环粒细胞、淋巴细胞和血小板的数量发挥保护和修复作用^[6]。

β-葡聚糖是一种水溶性的多糖, 常用作生物应答调节剂, 调节宿主免疫反应。给药后能增加照射小鼠损坏的内源多效造血干细胞的数量。γ-射线照射前10min给药葡聚糖(20 mg/kg), DRF为1.4, 给药WR-2721(400mg/kg)的DRF为2.2, 联合用葡聚糖(10mg/kg)和WR-2721(100mg/kg) DRF为1.7^[7]。

人参皂苷是从人参根中提取出来的促进细胞因子内源性产生的多糖, 可促进IL-1和IL-6的产生, 增加照射小鼠骨髓细胞、脾细胞、GM-CFC循环中性白细胞、淋巴细胞和血小板的数量。

近来, Whitnall等人研制了一种称为5-雄甾烯二醇(AED)的新型辐射防护剂^[8]。AED是由肾上腺皮质产生的一种天然激素(去氢表雄酮衍生物), 它能刺激IL-1, IL-3, IL-6等细胞因子, 加速辐射导致的造血损伤的修复。给药AED可刺激髓细胞生成, 增加循环嗜中性粒细胞和血小板的数目, 骨髓中粒细胞和单核祖细胞也会随着AED的给药而增加, 但不能增加红细胞的数目。

1.4 超氧化物歧化酶(SOD)和金属络合物

超氧化物歧化酶是细胞内酶, 可以将超氧阴离子催化转化为过氧化氢和氧气, 对过氧化自由基起了关键的防御作用, 铜离子, 锌离子和锰离子SOD络合物(Mn–SOD、Cu–SOD)是最常见的SOD形式^[9]。小鼠在单次30Gy照射前24h口服二氧化锰SOD脂质体(Mn-SOD-PL)可预防口腔黏膜炎。气管内注射MnSOD-PL能保护正常的肺免于辐射, 但对瘤块却起不到保护作用。另外, 这些药物的缺点是半衰期短、分子量大以及潜在的免疫原性。为克服这些缺陷, 人们对半衰期长, 分子量小, 低毒、高效的SOD模拟物的合成研究有极大地兴趣。

一些模拟SOD化合物已被研发用于改善辐射导致的组织损伤, 这些药物的中心都有一个金属离子(Cu, Fe, Mn和Zn)来形成络合物, 这些金属离子行为和天然的SOD中心金属一样。曲酸锰复合物和7-羟基黄酮在体外有很强的SOD活性, 曲酸锰复合物的活性是曲酸自身的10000倍^[10]。

1.5 天然抗氧剂

一些天然抗氧剂如维生素、矿物和酶能降低电离辐射导致的氧化损伤。天然抗氧剂具有低毒高效等特点。

维生素E及一些类似营养制品能清除单线态氧和超氧负离子自由基。小鼠照前皮下注射维生素E(400IU/kg), 存活率升高到79%, 空白对照组只有4%^[11]。

褪黑素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)是松果腺产生的一类激素, 能清除羟基、过氧化氢、过氧亚硝酸盐阴离子。Vijay- alaxmi等人发现8.15Gy照射的小鼠中, 给药褪黑素(250mg/kg)组的存活率为85%, 而对照组为50%。诱导睡眠和低血压是此类抗放药的不良反应^[12]。

黄酮类化合物是从植物中提取的有效的抗氧剂, 具有清除自由基和金属螯合离子作用, 可保护细胞免于自由基和脂质体过氧化损伤。研究表明黄酮类化合物如橙皮苷, 二氢黄酮葡萄糖苷红草素、巢菜素、柑桔甙、槲皮素、芦丁有抗受照小鼠骨髓细胞基因毒性作用^[13]。

2 辐射增敏剂

由于耐低氧细胞的存在, 通常辐射治疗不能完全根除癌细胞, 放射增敏剂是用来提高肿瘤中乏氧细胞对放疗的敏感性, 提高放射线对肿瘤细胞的杀伤率、增强放疗效果的药物。其机制主要包括改变肿瘤微环境、清除自由基和电子、细胞周期同步化、抑制DNA损伤修复、促进细胞凋亡和生物还原作用。

2.1 硝基咪唑类化合物

是目前应用较多的放射增敏剂, 如2-硝基咪唑类化合物, 代表药物有米索硝唑(misonidazole, MISO, ), 依他硝唑(etanidazole, ETA)、KIH和KIN系列化合物等; 5-硝基咪唑类, 甲硝唑(metronidazole)甘氨双唑钠(CMNa), 但是由于其神经毒性和胃肠道刺激在临床应用受到了一些限制。

2.2 纳米粒作为放射增敏剂

在电离辐射如X射线下, 纳米粒发光并激活光敏剂, 产生单线态氧, 增强电离辐射的肿瘤杀伤效应。这种方法可减少常规放疗的辐照剂量。其主要用于光动力学疗法(photo-dynamictherapy, PDT), PDT是临床上利用光和光敏剂药物共同作用来破坏病变细胞和组织的疗法。光敏剂进入患者体内后, 动态浓集于生长异常的组织(如肿瘤、鲜红斑痣及黄斑病变), 在一定波长光辐照下, 产生活性氧物质, 导致生物大分子光氧化失活, 并由此造成细胞器损伤而破坏目标组织以达到治疗目的^[14]。对肿瘤辐射敏感度的特异修饰, 已成为治疗肿瘤的一个有意义的方法。

最近很多研究报道了载有抗氧剂纳米粒的辐射致敏作用。具有潜在抗癌, 抗炎, 降低辐射的细胞毒性的抗氧剂一直吸引着人们的兴趣。将多酚类化合物陷入微粒药物载体如纳米球, 纳米囊, 或脂质体来修饰它们的生物分布, 靶向作用部位^[15], 直接的靶向传导系统可以对疾病局部治疗而不产生显著的系统副作用。喷雾干燥法制得的包有儿茶精的纳米粒可提高它们的生物相容性和对氧气与光的耐受性^[16]。脂质体比其水溶液可将更多的儿茶精输送到固体瘤, 已证明脂质体包裹的抗氧剂在体内可预防脑缺血和再灌注的氧化攻击^[17]。

利用纳米粒增敏技术, 人们探索了治疗深部肿瘤的新方法。因为卟啉类衍生物的光动力学疗法化合物在400nm处有强吸收带———索雷带系^[12](即紫外蓝带的发射对光动学疗法更有效, 但蓝光在组织中的穿透力最小), 为此, 人们将光敏感剂如卟啉类与X射线发光体纳米粒轭合, 形成纳米粒-光敏感剂轭合物, 受到X射线刺激时靶向肿瘤, 这些粒子将会产生光活化光敏化疗法的光敏感剂。因此, 可将辐射和光动学疗法结合起来同时发挥作用治疗深部肿瘤。

3 结语

近年来, 辐射药物研究已取得瞩目的成绩, 但是仍然存在很多问题, 主要问题是药物的毒性、稳定性、有效时间、用药途径、剂量等。相信随着研究的进一步深入, 越来越多的具有新颖作用方式的高效低毒、防治兼备的辐射修饰剂将展现于临床。