放射治疗(简称放疗)作为肿瘤治疗常用手段之一, 在治疗过程中占有重要地位, 约70%的肿瘤病人需要放射治疗[1, 2]。剂量计算的精确度是保证放射治疗质量的基础。为保证放射治疗的疗效, 通常剂量计算精确度必须控制在5%以内。欲达到此目的, 一系列相关剂量计算方法的研发十分重要。快速准确的剂量计算是放疗的前提, 显然, 也是放疗的重要发展方向。
1 放疗的发展史放射治疗(简称放疗)是利用电离辐射来治疗肿瘤或其他疾病的一种治疗手段。从1895年伦琴发现X射线, 1896年居里夫妇发现镭并于3年后应用于肿瘤治疗起, 肿瘤放疗已有100多年的历史。放疗初期, 使用镭管或镭模[3]直接贴敷肿瘤, 或用镭针插入肿瘤进行组织间放疗, 这些方法靶区剂量计算不精确, 且剂量分布不佳, 周围正常组织受到过量的辐射照射。上世纪30年代发明了千伏级X射线治疗机, 50年代发明了60Co放疗机(平均能量1.25 MeV), 放射治疗开始成为一个独立的学科。60年代末由瑞典等生产了γ刀, 其后又出现了X刀, 开创了立体定向放疗技术。由于放射物理学, 特别是电子计算机和CT技术的高度发展, 推动了放疗飞速进展, 使上世纪60年代日本放疗学家高桥的原体治疗(适形放射治疗)得以实现, 并且更进一步达到了调强放射治疗(IMRT)。放射治疗逐步朝着“精确定位、精确定量、精确治疗”方向发展。放疗技术的发展, 对剂量计算方法的发展提出了更高要求, 在很大程度上促进了剂量计算方法的进步。
2 人体或体模内剂量分布的确定方法体模(phantom)是模拟人体对入射辐射散射、吸收特征的一类物体。对于电子和光子, 水、有机玻璃常是体模的首选材料, 是因为它们对电子、光子的散射、吸收特征与人体组织十分相近。根据研究需要, 体模有供实验用的实物体模及供理论计算用的数学体模[4]。
放射治疗的根本目的是努力提高放射治疗的增益比, 即最大限度地将放射线的剂量聚集在病灶(靶区)内, 杀死肿瘤细胞, 使病灶周围正常组织或器官少受或免受射线的照射。要实现这一目的, 放疗前必须准确的计算出靶区的剂量分布。国际辐射单位和测量委员会(ICRU)在第24号报告[5]中指出:放疗中肿瘤所受剂量的精度应在5%以内。确定人体内辐射剂量及其分布的方法有两种:测量和计算。剂量测量是某些剂量计算方法(如Bentley-Milan (矩阵)模型、RBM剂量计算方法)的基础。同时, 剂量测量也是剂量验证的基础。治疗前的剂量验证仍是确保剂量准确的关键步骤[6]。辐射进入人体并发生诸如散射和吸收等相互作用, 能量和注量逐渐损失。由于这些客观原因, 剂量的测量很难在人体内直接进行, 而是在模型中进行。目前有多种方法用于吸收剂量的测量, 如在实验室中主要用的热量法和化学剂量计法, 以及现场应用的电离室、热释光、半导体和胶片法等[7]。剂量计算是放疗治疗计划系统(TPS)的核心内容。其目的是快速准确地提供人体内各关心部位在放疗时所受照射剂量的数据, 以供医生在进行治疗前对肿瘤区和周围正常组织内的剂量分布是否满足预定要求进行评判, 必要时对放疗方案进行修改。剂量计算包括剂量计算方法和剂量优化两方面内容。
2.1 剂量计算方法 2.1.1 Bentley-Milan (矩阵)模型计算机在放疗中得到广泛应用前, 放疗物理师在剂量计算过程中使用的剂量计算模型都是一些非常简单的简化模型, 其中较为常用的是Bentley-Milan (矩阵)模型。在模型中, 给定加速器能量、射野边长、中心轴源皮距等参数条件下的中心轴剂量和五个深度下(通常取建成深度、5cm、10cm、20cm和30cm)的离轴剂量分布值, 这些剂量分布值通过测量的方法事先获得; 其他点的剂量通过将所得数据线性插值的方法获得; 该方法在Rad-8、EMI-plan和GE-Target等TPS系统中使用。这中剂量计算模型由于采用事先得到的测量数据, 采用线性插值的方法, 模体本身比较简单, 在当时的条件下, 非常便于放疗医生和放疗物理师的使用。但由于矩阵模型本身的简单性, 没有考虑人体中散射线对于剂量的影响, 再加上没有考虑对计算结果进行人体曲面修正、组织非均匀性修正, 也无法计算加入楔形挡板和组织补偿物后的剂量分布情况。因此, 随着放疗计划系统对于剂量计算精度要求的不断提高, 直接使用矩阵模型的TPS系统越来越少[8, 9, 10, 12]。
2.1.2 RBM (Regular Beam Model)剂量计算方法RBM剂量计算模型在1995年由荷兰Dr Daniel den Hoed癌症研究中心Pascal Storchi和Evert Woudstra[11]第一次发表。RBM模型在计算开放野条件下纯水箱中剂量分布时, 采用的是Bentley-Milan (矩阵)模型的线性插值方法; 在计算加入楔形挡板后的剂量分布时, 将开放野的中心轴百分深度剂量测量值转换为加入楔形挡板后相同照射条件下的中心轴百分深度剂量测量值, 将横向上五个深度下的离轴分布剂量数据替换为加入楔形挡板后五个相同深度下同样位置处的离轴分布测量数据值, 将纵向上楔形挡板对剂量分布的影响等效为在原先开放野纯水箱上面增加了一层等效水层, 剂量计算方法与开放野时的剂量计算方法相同[12]。RBM也是一种基于测量数据的计算方法, 与Bentley-Milan (矩阵)模型相比, 其增加了计算加入楔形挡板、准直器旋转和非对称野等功能, 能够基本满足临床放疗的对剂量计算的要求。RBM方法数据测量一般是在均匀体模或标准水箱中进行的, 它们与真实人体存在许多差别, 主要表现在:形状与大小上的差别及组织结构的成分、密度上的差别。因此将测量数据应用到实际人体时, 要作人体曲面校正并对人体非均匀组织对剂量场的影响进行校正。
目前常用的组织非均匀性修正方法包括EPL (Efective Path Length)法、Batho法等一维能量局部沉积算法和ETAR法、微分散射空气比法(DSAR)等三维能量局部沉积算法等组织非均匀性修正[13]。
2.1.3 PBM (Pencil Beam Model)剂量计算方法1975年, Kawachi提出了一个基于陈化模型的笔形束剂量算法[14, 15]。几年之后, Hogstrom和Werner[16]等人开发了一个基于Fermi-Eyges小角度散射理论[17, 18]的PBM算法。基于Fermi-Eyges小角度散射理论的PBM算法它的基木思想是是将照射束约束设备, 如MLC, JAWS, 形成的不规则野离散成一个个的小子野(笔束核), 计算出每个小子野的剂量分布, 则人体中任意一点的剂最可以看作为各小子野在此点形成剂量的叠加。在遇到非均匀介质及各种形状入射野的射线, Fermi—Eyges理论对笔束电子在介质中穿透的简洁描述, 使之较容易实现为日常治疗计划。1986年R.Mohan等[19]人进一步对不规则野PBM模型进行研究。他们认为不规则野的剂量分布可以通过笔射束(卷积)核即能力沉积核与空气中射束的通量分布进行卷积运算得到。1998年Luo等人将双群模型应用到Fermi-Eyges理论中, 提出和发展了混合笔束模型[20]。和PBM模型相比, 混合笔束模型利用双群模型计算的宽束电子的能量沉积作为中心轴剂量, 而不是使用测量数据。2002年勾成俊等[20]进一步改进了混合笔束模型, 改进了的混合笔束模型参数较少, 建立模型所需要的测量数据也很少, 同时计算精度和速度也较高。并利用改进后的模型的计算结果和实验数据进行比较, 证明改进的模型更加合理。为进一步加速计算, 1997出现了有限笔束模型(A finite size pencil beam FSPB) [21]、1999年出现了宏观笔束模型(A macropencil beam model MPM) [22]等.其中解析形式的FSPB和MPM将照射面源划分为小的照射单元, 求出剂量位置和照射条件的解析表达式, 可快速计算得到剂量结果, 是非常适合于通形放疗和IMRT的剂量计算及优化的计算方法。PBM自上世纪八十年代提出来, 极大地促进了放射治疗在肿瘤的治疗中的应用。它可以用于非均匀模体的剂量计算, 且剂量时间也较快, 是目前应用最广的计算方法, 但其对射线束进行了相应的简化, 其在计算精度上存在一定程度的误差。
2.1.4 Monte Carlo (MC)剂量计算方法Monte Carlo方法是在20世40年代为了研制核武器的需要, 在美国的Los Alamos国家实验室的曼哈顿计划中由Ulam和Von Neumann而首先提出并加以运用的, 它创建了一种独具特色的数值模拟方法, 又叫统计实验方法或随机抽样技术。MC特别适用于求解本身带有随机性的物理问题, 如粒子输运问题, 也可以将一般性的问题转化成随机概率问题来求解。
辐射粒子与物质或人体相互作用时服从统计学规律, 发生作用的位置、作用的形式(如对光子而言, 有光电效应、康普顿效应、电子对效应), 发生作用后粒子可能被吸收或散射, 散射粒子的运动方向和能量、两次作用位置间的距离等参数均是随机变量。蒙特卡罗方法可以模拟粒子与物质相互作用的全过程, 通过模拟10万甚至更多粒子的输运过程, 就可以比较精确地计算出粒子束与物质或人体相互作用的宏观特征, 如靶区吸收剂量、吸收剂量分布、注量分布[23]。在作用参数选用合理的条件下, 足够数量的随机采样可以保证蒙特卡罗计算结果的精确度, 其计算与实验结果有同等效力。
Monte Carlo模拟计算方法是在Monte Carlo计算应用软件的基础上实现的。从1947年11月von Neumman仅有19个计算步骤的草图作为第一个MC程序, 历经了半个多世纪, MC程序逐渐成熟日益强大。1963年, 产生了第一个正式的Monte Carlo代码——多群中子输运程序MCS, 随后出现了一系列相对专用的程序, MCN、MCG、MCP、MCNG、MCNA、MCK、MCMG等, 他们使用了能量连续的点截面数据, 可以计算三维几何系统中的中子、光子及电子运输问题, 但并不能用其中任何一个程序去计算所有类型的运输问题。70年代开始陆续出现程序的合并, 实现了不同种粒子间的耦合运算。如美国橡树岭国家实验室开发的多功能、多种群中子-光子耦合运算程序——MORSE (Multigroup Oak Ridge Stochastic Experiment Code)程序; 美国洛斯阿拉莫斯国家实验室开发的中子-光子输运程序——MCNP (Monte Carlo N-Particle Code)程序; 美国Stanford Linear Accelerator Center开发的模拟电子-光子簇射过程的通用程序——EGS (Electron-Gamma Shower)程序; 美国圣地亚国家实验室开发的更强功能的电子-光子输运程序——TIGER程序(The Integrated TIGER Series of Coupled Electron/Photon Monte Carlo Transport Codes)等。
蒙特卡罗计算方法是种适用性最强的三维剂量计算方法, 可以用来计算各种复杂条件下的剂量分布, 被称为剂量计算的“金标准” (Gold standard) [24]。但其计算过程复杂, 且计算非常耗时, 目前极少在临床上使用, 还处于广泛研究和继续发展阶段。
2.1.5 NeuRad剂量计算方法NeuRad剂量计算方法是2008年Aurelien Vasseur[25]等第一次提出的一种基于人工智能神经网络(artificial neural networks, ANNs) [26]的剂量计算方法。20世纪40年代人工神经网络系统就诞生了, 随着计算机的出现, 人工智能神经网络也马上出现并迅速发展。其基本思想是:在计算机上键入剂量计算相关参数如CT值、质量密度等, 经人工智能神经网络(ANNs)中的全体逼近原理[27]通过一个非线性函数计算进行剂量计算输出剂量值。人工智能神经网络(ANNs)中的全体逼近原理是本方法的基础。此方法计算时间短, 通常只要几秒钟但却有与MC相似的计算精度, 且适用范围扩大了, 它适用于均匀模体、非均匀模体及未知材料模体的剂量计算。NeuRad剂量计算方法目前还处于学术研究阶段, 尚未用于临床。且其没有考虑射线在物质表面的物理过程, 且目前只能计算二维剂量, 因此NeuRad作为一种新型剂量计算方法还有很长的路要走。
2.2 剂量优化1968年Bahr[28]第一次将线性规划法应用于二维放射治疗计划优化, 自此, 治疗计划优化理论得到了快速发展。目前常用的治疗计划参数优化方法有:线性规划法、梯度法(最速下降法、共轭梯度法等)、模拟退火法(simulated annealing, SA)和遗传算法(genetic algorithm, GA)等。剂量优化:是由治疗计划系统通过物理或几何学手段调节射线束相关物理学或几何学参数, 诸如射线束的能量、入射方向、权重、照射野尺寸、形状以及强度等, 以获得理想的剂量分布。剂量优化过程首先由操作人员根据剂量学原则, 设置目标函数, 如某些器官的剂量限制值等, 然后治疗计划利用计算机优化技术, 由计划系统经计算机反复迭代运算, 寻找最佳的参数配置, 得到一系列参数的优化解, 使得目标函数最小。最终使得期望剂量分布与剂量计算分布的方差达到最小, 和/或使得患者的生存质量达到较高水平。目标函数的优化主要依据是靶区和关键组织的剂量和剂量与体积限制[29]。在放疗治疗计划系统中, 一般使用物理和生物两种目标函数。物理目标函数是通过给定或限定靶区和危险器官应达到的剂量分布, 实施准确的优化治疗。而生物目标函数则是通过限定达到要求的治疗结果, 实施最佳治疗。物理目标函数是目前较为常用、比较成熟的一种模式, 其最终目标是使得期望剂量分布与剂量计算分布的方差达到最小。生物目标函数则是一个描述治疗后患者生存质量的一个量化指标, 是治疗的最高原则和根本目标。目前限于放射生物学模型所需的基本基本放射生物学数据的缺乏, 以及缺乏有效、全面地整理与分析, 使得基于生物学参数的目标函数的优化技术尚未真正进入临床使用阶段。
3 总结与展望 3.1 总结放射治疗作为肿瘤治疗的重要手段之一, 在肿瘤治疗中起着重要的作用。肿瘤放疗调查研究表明:精确且快速的剂量计算是保证放疗质量的基础。本文主要介绍了肿瘤放疗中的剂量计算。
肿瘤放疗中的剂量计算包括剂量计算方法法和剂量优化两方面内容。在剂量计算法中主要介绍了:Bentley-Milan (矩阵)模型, 计算机在放疗中得到广泛应用前, Bentley-Milan (矩阵)模型在放疗中广泛应用, 由于其过度的简化, 随着放疗计划系统对于剂量计算精度要求的不断提高, 直接使用矩阵模型的TPS系统越来越少; RBM剂量计算方法也是一种快速简单的剂量计算方法, 但其不能直接计算非均匀组织的剂量计算, 不过随着各种非均匀组织修正方法的应用, 其适用范围越来越广; PBM剂量计算方法可以用于非均匀模体的剂量计算, 且剂量时间也较快, 是目前应用最广的计算方法, 但其对射线束进行了相应的简化, 其在计算精度上存在一定程度的误差; Monte Carlo方法完全模拟了射束在靶区的运动, 是目前国际上普遍承认的计算精确最高的剂量计算方法, 但其过程复杂, 且运算时间较长, 目前极少在临床上使用, 还处于广泛研究和继续发展阶段; NeuRad剂量计算方法, 计算时间短, 适用范围扩大了, 但目前还处于学术研究阶段, 尚未用于临床。剂量优化是由治疗计划系统通过物理或几何学手段调节射线束相关物理学或几何学参数, 以获得理想的剂量分布的过程。
综上所述, 在目前临床肿瘤放疗剂量计算工作中, 快速简单的剂量计算方法(RBM、PBM)仍占主导地位。
当然在肿瘤放疗剂量计算中除上述几种计算方法外, 还有其他的方法, 如上世纪80年代提出的点核叠加剂量计算方法[30]; 2003年Christian Scholz等[31]提出的快速点核叠加剂量计算方法。且随着放疗技术的不断提高, 出现了一些多方法耦合的剂量计算方法, 如吴宜灿等[32]提出的MC与RBM、PBM耦合剂量计算等。这些方法在肿瘤放疗剂量计算发展过程中, 也充当了重要角色。
3.2 展望(1) Monte Carle计算方法是剂量计算的“金标准”, 但其计算耗时太长。如何在保证其计算精度的情况下, 提高其计算速度, 将是一个很好的研究方向。
(2) 很多学者将将几种计算方法交叉、合并, 扬长避短, 并用实验证明其先进性。因此, 探求一种综合几种算法优势以避开各方法不足的新的综合性计算方法, 将是一个非常有前途的研究领域。
(3) NeuRad剂量计算方法适用于均匀模体、非均匀模体及未知材料模体的剂量计算且计算精度高、时间短, 其作为一个新兴的计算方法, 有广阔的研究前景。
(4) 生物目标函数关心的是治疗的最高原则和根本目标——患者的生存质量。建立完善的放射生物学模型, 及健全放射生物学数据, 在剂量优化问题方面是一个非常有价值的研究方向。
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