2001年6月经卫生部放射性疾病诊断标准专业委员会批准, 由中国医学科学院放射医学研究所、天津医科大学总医院和大港油田总医院、辽河油田职工总医院组成标准起草协作组, 协作组有放射医学、肿瘤放疗、辐射剂量和临床检验专业人员共同组成。收集国内外相关文献七十余篇, 专著十种, 内容包括放射性神经系统损伤的发病机理、剂量阈值、临床表现、分度标准和治疗及预防措施等, 收集国内放射性脑损伤病例资料750例, 放射性脊髓炎病例资料130例, 放射性颅神经损伤病例资料50余例, 经详细分析和总结, 增加了相关的动物实验, 于2007年12月起草了放射性神经系统疾病诊断标准初稿, 在广泛征求意见及放射性疾病专业委员会审查后于2008年11月形成报批稿。

1 标准的适用范围

本标准适用于电离辐射事故中局部照射所致的神经系统疾病的诊断和处理; 临床肿瘤患者接受放射治疗所致的神经系统疾病也可参照使用。

2 标准编制的背景与目的

放射性神经系统损伤是头颈部恶性肿瘤、脑血管畸形及胸部肿瘤等放射治疗的主要并发症之一, 偶发于电离辐射事故中, 随着直线加速器、X刀、γ刀、光子刀、组织间近距离放疗等放射治疗技术在临床工作中的广泛应用, 以及各种影像检查手段特别是MR的日益普及, 上述疾病的诊断逐渐增多, 在发病机制、影像学诊断、预防及治疗方面也有了深入的研究, 为了对放射性神经系统疾病进行正确的诊断和处理, 因此制定放射性神经系统疾病诊断标准。

于2001年6月放射性脑损伤诊断标准及处理原则立项, 放射性脊髓损伤及放射性颅神经损伤诊断标准及处理原则同时于2006年10月立项, 放射性脑、脊髓、颅神经损伤原拟制定三个独立的标准, 但在临床工作中三者的损伤往往伴随出现, Lee^[1]报告鼻咽癌放疗后神经系统并发症60例中, 其中颞叶坏死40例, 脑干、脊髓病变16例, 颅神经和交感神经损伤4例。为了标准的整体性及可操作性, 因此将三个诊断标准合并为放射性神经系统疾病诊断标准。

3 标准编制的基础与依据 3.1 关于发病率

张秀萍^[2]报告放射性脑损伤在放疗后2年内出现率:接受单程放疗组为35.29%, 而再程放疗组为77.77%;Lee报告鼻咽癌放疗后10年脑损伤的发生率, 其中单次剂量4.2Gy组总剂量50.4Gy, 发生率为18.6%;单次剂量3.8Gy组总量45.6Gy, 发生率为4.8%;单次剂量2.5Gy组总剂量60Gy, 发生率为4.6%;田野^[3]报告放射性脑损伤死亡率:在接受≤70Gy剂量照射组为9.09%;在接受74~170Gy剂量照射组为46.67%;说明放射性脑损伤的发生率、死亡率与放疗的总剂量、单次照射剂量相关; 脊索瘤放疗后2年放射性脑损伤的发生率为7.6%, 5年的发生率为13%。以上文献报告的均为晚迟发期放射性脑损伤的发生率; 脑转移瘤全脑放疗后急性放射性脑损伤的发生率为33.3%^[4]。

放射性脊髓损伤于1941年Anchom首先描述, 是放射治疗后并发的一种少见而严重的并发症, 其发生率约0.8%~ 3.51%。脊髓照射45~50 Gy, 1.8~2.0Gy/次时, 放射性脊髓损伤发生的危险 < 5%, 随着总剂量和每次分割量的增加以及年龄的减少其发病危险性明显增加。在无模拟机定位或采用前后两野对穿照射食管癌的情况下, 估计放射性脊髓损伤的发病率远高于文献报道。

不同肿瘤的放射治疗其放射性视神经损伤的发病率不同。Van等^[5]总结文献后认为垂体瘤放疗后放射性视神经损伤的发病率为2.2%;Passons等^[6]随访131例放疗后的头颈部肿瘤患者; 认为放射性视神经损伤发病率为13%, 而照射总剂量60 ~70Gy组的发病率为50%;视神经的放射损伤与放疗总剂量有关, 且照射总剂量在50Gy以下很少发生, 而60Gy以上发生率为40%(单次剂量≥ 1.9 Gy)。洪金省^[7]等报道放射性舌下神经损伤的发生率为10.4%, 潜伏期为10~84个月(中位潜伏期39个月)。

3.2 关于潜伏期

刘雅洁^[8]报告鼻咽癌一程放疗结束到MRI检查发现放射性脑损伤病变时间为1.25~12.33a, 中位时间4. 67a, 二程放疗者距首程为1.75~9.92a, 中位时间2.16年, 距二程为0.42~1.83a, 中位时间1.16a;Chong等^[9]报道鼻咽癌放射治疗后颞叶损伤的潜伏期平均为5.4a, 冯勤付报告的^[10]放射性脊髓损伤的潜伏期(从放疗结束至出现放射性脊髓损伤症状)从1~90个月不等, 中位20个月。1年内出现放射性脊髓炎18例占30.5%, 其中4例在放疗后1个月内。完全瘫痪、半瘫与轻瘫者的中位潜伏期分别为20、15与22个月, 潜伏期与放射性脊髓炎程度无明显的相关; 放射性视神经损伤常在放疗后3年内发病, 潘赕^[11]报道视觉诱发电位(VEP)潜伏期在放疗后1年中出现显著延长, 并且随着时间的延长损伤更加明显。

3.3 关于剂量阈值

放射性脑损伤、放射性脊髓损伤、放射性颅神经损伤的累积剂量阈值主要依据ICRP41号出版物, 通常认为颈、胸段的耐受量分别为50Gy及45Gy。体积效应的研究认为不同解剖节段的脊髓耐受量无差别。因此我们将放射性脑损伤、放射性脊髓损伤、放射性颅神经损伤的累积剂量定为60Gy、45Gy、60Gy。脑一次照射或等效一次照射剂量依据病例资料。

视神经损伤与所接受分次剂量的高低显著相关。国外的一组资料显示, 55例接受总剂量4 500~5 000cGy放疗的垂体瘤和5 500cGy的颅咽管瘤中, 28例分次剂量大于250cGy, 结果其中5例占18%显著的视力异常, 而分次剂量低于250cGy的则无一例发生放射性视神经损伤, 但近年来, 立体定向放疗技术的发展, 提示单次剂量≥ 700cGy^[12]的放疗即可导致视神经节段性的脱髓鞘改变而发生眼盲。单次剂量(15~20Gy)时颅神经损伤明显增加, 因此我们将视神经、颅神经一次照射或等效一次照射剂量定为≥7Gy、≥ 15Gy。

临床肿瘤患者放射治疗所致损伤与分割方式和受照体积有关, 常规分割方式时, 依据受照体积的不同, 其剂量预值也不同; 非常规分割照射时, 照射剂量应用LQ公式计算。

3.4 关于标准的临床分期

临床分期在文献报道中分为三期:一般分为急性期、早迟发期、晚迟发期, 但在分期时间上存在差异, 孙世远^[13]报告45例病人, 男20倒, 女25例; 年龄30~ 65岁; 有25例行γ刀治疗, 其余均于开颅手术后行电子直线加速器放疗, 照射剂量50~60 Gy。放射脑损伤于2个月~2a出现, 其中38例发生在3~6个月, 临床表现嗜睡、厌食、情绪淡漠、头痛、记忆力下降、眩晕、恶心、呕吐、一侧肢体肌力下降、共济失调加重、遗尿等症状。其中36例用药7~15d临床症状明显改善, 继续用药20~30d症状可完全消失。从发病时间、临床表现及治疗效果判断该组病人大部分属于早迟发期病例。所查文献中晚迟发期病例305例, 绝大部分发病时间在放疗后6个月~数年, 因此, 我们认为放射性脑损伤的分期, 即急性期:常发生于照射后数天至1个月; 早迟发反应期:常发生于照射后1个月至6个月; 晚迟发反应期常发生于照射6个月后。

3.5 关于影像学诊断

影像学的明显异常与轻微的临床表现不一致是本病的特征。目前CT、MRI常作为放射性脑损伤的诊断方法。张福正^[14]观察11例鼻咽癌放疗后放射性脑损伤患者的CT表现, CT平扫7例为不规则的低密度区, 其中双侧3例, 增强扫描8例表现为边缘增强的囊变区, 其中3例为双侧。CT有一定的特异性, 但阳性率低。MRI不受颅底线束硬化伪影的影响, 检出额叶底部、双颞叶下回病灶尤其是较小病灶方面明显优于CT, 晚期放射性脑损伤的MRI的表现有白质的坏死、灰质的病灶、含铁血黄素的沉积、血脑屏障的破坏以及占位效应。然而常规的CT、MRI能显示的是已无法逆转的放射性脑损伤。

随着各种影像新技术的发展, 特别是功能成像和分子显像技术的出现, 为放射性脑损伤的早期发现和鉴别损伤与复发提供了可能。从理论上讲正电子发射体层摄影(PET)和磁共振波谱成像(MRS)对早期检测有广阔的前景; 放射性脑损伤与肿瘤残留、复发或转移的鉴别诊断是另一难点, 磁共振扩散加权成像(DWI)、扩散张量成像(DTI)、单光子发射计算机体层摄影(SPECT)、MRS、PET等, 但这些方法的诊断敏感性及特异性无明显差别, 且都有各自缺陷^[15]。

MRS其功能主要是检测脑细胞代谢有关的化合物, 根据这种脑组织代谢变化, 用波谱的形式来显示脑损伤的程度, 确定损伤的病理改变的程度、损伤的面积和范围^[16]。这种早期诊断对放射性脑病的预防及早期治疗都有重要的意义。另外, 通过连续的MRS分析、追踪观察, 对放疗后的脑组织代谢改变和治疗后进行比较, 可作为疗效的评价。Weybright^[17]等发现, 胆碱(Cho)/肌酸(Cr)或Cho/N一乙酰天门冬氨酸(NAA)大于1.8时高度提示肿瘤存在。

SPECT和PET是利用放射性药物试剂行脑成像, 18 F-氟代脱氧葡萄糖(FDG)是最常用的PET显像剂, 几乎所有的CRI早期病人均出现损伤区的18 F-FDG代谢抑制; 同样, 其在放射性坏死区比肿瘤灶呈现明显的低浓聚, 其鉴别放射性脑坏死与高恶性胶质瘤的敏感度为80%~90%, 而对低度或中度恶性肿瘤则灵敏度较差^[18]。而11C-甲硫氨酸(11C-MET), 它的浓聚与细胞膜跨膜转运活性和BBB损伤有关, 但又并不完全依赖BBB损伤, 因为在BBB完整的低级别胶质瘤MET仍明显浓聚, 故11 C-METPET在鉴别低级别恶性胶质瘤复发与放射性坏死方面具有敏感性和准确性^[19]; 也有人认为, 201 T1SPECT更适合远期放射性坏死的鉴别诊断^[20]。

3.6 关于诊断及鉴别诊断

放射性神经系统疾病, 必需根据照射史、受照剂量(有个人剂量挡案)、临床表现和颅脑电子计算机体层扫描(颅脑CT)或核磁共振(MRI)检查进行综合分析, 排除其他因素所致疾病方能诊断。

放射性脑损伤诊断时需与原颅内外肿瘤的复发、颅内原发第二肿瘤及恶性肿瘤颅内转移等疾病鉴别; 放射性脊髓炎根据放疗史及其MRI表现, 诊断不难。但其MRI表现与急性脊髓炎、多发性硬化、转移瘤等常有相似之处, 须予以鉴别。放射性视神经损伤诊断时需与球后视神经炎、继发性空蝶鞍综合症、放射所致的蝶鞍旁肿瘤及急性后部缺血性视神经病变进行鉴别。

3.7 关于治疗方法

放射性脑损伤的治疗缺乏特异性的方法, 到目前为止, 尤其是晚迟发期患者还没有一个逆转的办法, 早期患者用大剂量皮质激素治疗可使部分患者获得缓解, 据Lee等报道皮质激素的有效率达33%, 神经营养药、血管扩张药、大剂量维生素、活血化瘀中药及高压氧等均有文献报道用来治疗放射性脑损伤, 目前许多文献认为高压氧治疗对于迟发性放射性脑损伤的预防及治疗疗效确切^[21]。沈庆羿等^[22]应用依达拉奉治疗放射性脑损伤取得可喜进展。如果出现进行性神经功能障碍, 颅内压增高, 长期依赖激素治疗, 影像学提示广泛脑水肿和占位效应, 可行手术治疗。

放射性脊髓病多愈后不良, 晚期放射性脊髓病经积极治疗后致残率、病死率仍高达32.9%, 当脊髓肿胀波及延髓时存活期不超过9个月, 故早期诊断极为重要。