随着核能的迅速发展和核技术在工农业生产和医学领域的广泛应用, 它对促进国民经济的发展已发挥着极其重要的作用。伴随着核技术的应用, 也相应的产生了与电离辐射相关的工作岗位。由于防护手段的局限, 相关的工作人员可能长期接受低剂量照射。国内外研究表明, 长期低剂量辐射对大脑的认知功能产生影响, 严重者导致学习记忆能力下降, 因此其机制的研究变得非常重要。笔者分四方面着重讨论了辐射对神经系统各方面所产生生物效应的研究进展和研究前景。

1 神经元再生与大脑学习记忆

海马在记忆的形成和再现过程中起着重要的作用, 大量研究表明人出生后海马DG区的神经再生对于维持海马的这一功能非常重要。已有的临床和动物实验研究表明在辐射导致的认知障碍发生过程中海马功能的损伤起着重要作用^[1-3]。而海马的前体细胞对放射很敏感, 因此放射引起的海马新生神经元显著减少一直以来被认为是放射导致的学习记忆障碍的主要原因^[4-6]。动物实验研究也证明放射可以引起动物学习记忆障碍同时伴有海马DG区神经再生的显著减少。而能够促进神经元再生的方法如运动和丰富的环境(environmental enrichment)可以部分改善学习记忆障碍^[7]。因此目前对辐射导致的认知障碍的研究主要集中在辐射对海马神经元再生的影响和机制领域。但是也有学者发现海马神经元再生对于海马完成学习记忆功能并不是必须的。因为给予大鼠抗有丝分裂药物methylazoxymethanol acetate (MAM)后, 海马DG区新生神经元数量明显减少, 但是对大鼠水迷宫实验却没有影响^[8]。虽然丰富的环境能够改善X射线照射后海马学习记忆功能的下降, 但最近的研究也证明这与海马神经元再生无关^[9]。由此可见照射后海马神经元再生减少在辐射导致的认知障碍中的作用并不像我们以前认为的那么重要。可能还有其他的机制参与其中。

2 小胶质细胞激活与神经元再生

辐射导致的海马神经再生减少的另一个重要的原因就是辐射影响了神经前体细胞或干细胞的微环境稳定, 使神经再生所必须的信号系统发生了改变。在全脑辐射后许多炎症因子的表达显著增加。这与辐射导致的小胶质细胞的激活密切相关。这种改变可以影响神经前体细胞的正常增殖和分化从而影响海马的正常功能。

研究发现, 在给予Fisher 344大鼠全脑10Gy的单剂量辐射以后, 海马齿状回和颗粒层新生神经元分别减少了58%和62%^[10]。但是通过分离纯化神经前体细胞却发现辐射动物和正常动物海马神经前体细胞的数量并没有显著差异。这表明辐射并没有直接影响神经前体细胞的数量。进一步的研究发现辐射对神经前体细胞的分化方向有显著影响, 使神经前体细胞向胶质细胞方向分化增加达177%。同时辐射使海马小胶质细胞的激活显著增加达250%。而在正常动物海马几乎观察不到激活的小胶质细胞。但从辐射动物海马分离的神经前体细胞在体外培养还能分化为神经元。这说明辐射后由于微环境的改变, 特别是小胶质细胞的显著激活使海马神经前体细胞无法正常的向神经元分化。为了进一步验证这个结论, 将外源的神经前体细胞注射人辐射动物的海马, 结果这些细胞同样不能正常的向神经元分化。

除此以外大量的研究已经证明多种炎症因子均可以抑制神经元长时程突触传递增强(LTP)^{[11, 12]}。可见辐射引起的海马小胶质细胞激活一方面显著影响神经前体细胞或干细胞向神经元的分化, 另一方面由激活小胶质细胞增多导致的炎症因子增加同样可以抑制正常神经元的LTP从而导致海马学习记忆功能的下降。

3 突触后膜受体与大脑的学习记忆能力

目前普遍认为神经元LTP是大脑学习记忆的基础。而突触后膜神经递质受体是LTP现象形成的物质基础。尤其是N-甲基-D-天东氨酸(NMDA)受体对于LTP的形成至关重要。NMDA受体有两种亚基, 即NR1和NR2。其中NR1是主亚基, NR2有四种亚型, 即NR2A-NR2D。最近研究发现放射可以引起大鼠海马CA1神经元NMDA受体亚基NR1和NR2A的表达增高, 同时伴有海马功能的下降^[13]。但这与以前的研究结论相矛盾, 因为大量研究表明NR1和NR2A的高表达可以促进LTP的形成^[14]。可见辐射后NMDA受体亚基NR1和NR2A的表达增高与海马功能的下降之间的关系和可能机制依然不祥, 需要进一步详细研究。除了海马以外, 辐射同样可以导致前脑NMDA受体亚基的变化。研究证明伽马刀照射后30d和60d, 大鼠前脑神经组织NMDA受体亚基NR1和NR2A的表达显著增高。可见辐射会导致大脑多个脑区NMDA受体亚型的表达, 这种改变对大脑学习记忆的功能的影响也需要进一步详细研究。

4 氧自由基(R0S)与长时程突触传递

神经组织由于氧含量高且铁离子和多不饱和脂肪酸含量丰富, 因此很容易氧化产生氧自由基导致氧化损伤。无论是脑组织还是培养细胞辐射后R0S均会显著增加。R0S除了直接损伤细胞以外, 作为信号分子还参与了辐射后旁效应的形成。同时在神经组织R0S还对神经元LTP有显著抑制。研究发现给予wistar大鼠全脑10Grγ照射后4d海马LTP显著下降, 而辖射前给予抗自由基药物Eicosapentaenoic Acid的动物LTP没有显著变化^[15]。

5 展望

总之由于辐射导致的神经元再生减少、神经元微环境的改变(小胶质细胞的大量激活和炎症因子的增加)、以及基因表达变化导致的LTP相关蛋白表达的变化和辐射引起的神经元自由基生成的增加等综合因素在辐射导致的学习记忆障碍发生中同样起着重要的作用。这其中辐射导致的海马神经元再生减少是与海马具有神经元再生能力相关的。而微环境的改变、突触蛋白表达的变化和R0S产生的增加很可能是神经组织对辐射的一种非特异反应。因此这三种变化会同时发生在除海马以外的其他脑区从而对该脑区的功能产生影响, 从而参与辐射导致的大脑功能障碍。

实际上, 大脑认知功能的完成有多个脑区的参与, 因此对辐射导致的大脑认知障碍的研究不应该仅仅局限于海马, 还应该包括前额叶皮层。前额叶皮层在与认知相关的脑区中的作用非常重要, 它是完成更为高级的学习记忆功能如工作记忆所必须的, 而目前对于辐射后前额叶皮层神经元功能的改变以及机制的研究非常少。同时还需进一步研究辐射对精神以及情绪的影响及机制。因为临床观察也发现在各期放射性脑病的临床表现中都有不同程度的精神情绪异常如:多语, 幻觉, 怪癖和性格变化等。前额叶皮层和扣带回也被证明与精神情感和情绪密切相关。因此研究辐射对前额叶皮层和扣带回神经元功能的影响对于我们了解辐射导致的认知功能障碍以及精神情绪异常改变的机制有重要意义。