长期以来, 有关辐射对人体的影响一直沿用"线性无阈理论", 该理论认为任何剂量的辐射都是有害的, 其危险性随着剂量的增加而呈线性增加。但自从T.D.Luckey1982年提出低水平辐射的兴奋效应(stimulation effect或hormesis)以来, 国内外学者对"无阈理论"提出了越来越多的质疑, 并对低水平辐射的生物学效应进行了深入、系统的研究, 现就其免疫兴奋效应方面的进展综述如下。
据UNSCEAR (联合国原子辐射效应科学委员会)1986年报告, 低剂量辐射(1ow dose radiation, LDR)是指0.2Gy以内的低LET (传能线密度)辐射或0.05Gy以内的高LET辐射。近年来的研究发现, LDR在促进胸腺细胞增殖、成熟及胸腺细胞内蛋白质表达, 诱导适应性反应, 提高机体免疫力等方面均可对机体产生有益的影响。
1 对胸腺细胞的影响 1.1 促进胸腺细胞的增殖、成熟LDR上调机体的免疫功能涉及一系列细胞的变化, 其中胸腺细胞的增殖和成熟是其中重要的细胞学基础。研究发现[1], 小鼠在LDR (75mGy)全身照射后3~7d, 胸腺细胞总数增加23%, CD4-CD8-双阴性细胞的比例增高50.7%~70.4%, 同时胸腺细胞TCR/CD3的表达也明显增强, 而长期的LDR (1.2 mGy/h)则可使野生鼠CD4+T细胞及CD8+T细胞表达升高30%[2]。上述资料提示LDR可促进胸腺细胞的自我更新、增殖和成熟。但也有研究报道[3], 长期LDR (10 cGy/a)并未使胸腺内CD4+T细胞及CD8+T细胞发生明显变化, 分析其原因可能是辐射剂量太低, 不能引起上述的机体反应。因此在小剂量范围内, LDR兴奋效应的剂量效应关系及时程还有待进一步研究。
1.2 诱导胸腺细胞周期进程和调亡的适应性反应1984年, OlivieriG等首先发现, 用含有3.7kBq/ml3H-胸腺嘧啶脱氧核苷的培养基培养后的人外周血淋巴细胞, 经150cGyX射线照射后, 染色体的畸变率比预期值减少70%, LDR的这种效应被称为"LDR诱导的适应性反应"[4]。体内外实验[5]现已证明LDR可诱导胸腺细胞周期进程的适应性反应, 并显著降低大剂量辐射后的胸腺细胞凋亡率, 但诱导低剂量(D1)和攻击大剂量(D2)只有在一定剂量和时间范围内才能诱导这种适应性反应。有研究发现[6], 在剂量为1.0~2.0Gy的电离辐射前6h给予25~100mGy的LDR, 可有效减少胸腺细胞凋亡率, 缓解G1和G2+M期阻滞, 增加S期细胞内的DNA合成。而且在诱导适应性反应的过程中, 受照小鼠CD4+T细胞、CD40+B细胞及脾脏抗体形成细胞显著增多, 表现为免疫系统的激活特性[7]。Matsumoto等人通过实验推测[8], 在LDR照射的培养基中存在可传递因子, 诱导未照射细胞的适应性反应, 即旁效应细胞可诱导适应性反应。刘树铮等人也证实[9], 75mGyX射线全身照射小鼠的胸腺细胞外液具有提高免疫细胞功能的作用, 而其脾细胞外液可使2Gy全身照射后体外培养的小鼠胸腺细胞凋亡降低。上述结果提示, LDR诱导的适应性反应与辐射旁效应既有内在联系, 又可能有共同的发生机制, 这些都有待于进一步深入探讨。
2 对外周血T淋巴细胞的影响LDR可以增强外周血T淋巴细胞合成DNA、蛋白质的能力, 提高机体的细胞免疫水平。已知辅助性T淋巴细胞(TH)的激活是LDR免疫兴奋效应的首要环节, 据其产生淋巴因子的种类可分为TH1和TH2两个亚群, 在细胞免疫中发挥主要作用的是TH1亚群。动物实验表明, LDR可增强TH1型细胞因子(如IL-2、IFN-γ、TNF-β、IL-3)的基因转录和蛋白表达, 从而促进TH亚群的活化及克隆增殖, 最终引起机体的免疫兴奋效应[10]。其可能的免疫学机理有:①LDR可使T细胞表面的CD2以及巨噬细胞表面的CD48表达上调, 二者的相互作用可促进T细胞与APC的粘附作用, 并提高T细胞对IL-2的反应性, 进而促使TH向TH1型细胞分化[11]。②LDR可同时增强T淋巴细胞CD28分子和巨噬细胞B7分子的表达, 从而诱导TH细胞产生CD28RC, CD28RC与CD28RE结合, 增强TH1类细胞因子IFN-γ、IL-2的基因表达, 介导TH亚群活化及克隆增殖[10]。③LDR可使胸腺细胞表面TCR和CD3分子表达上调, PKC活性增强, [Ca2+]i浓度升高, 进一步激活转录因子NF-κB, 从而启动了TH细胞因子IL-2等的基因转录, IL-2及IL-2R表达增高, TH细胞增殖、分化及成熟加快, 向外周免疫器官输送T细胞增多, 机体细胞免疫功能增强[12]。
3 对体液免疫的影响有关LDR对体液免疫的影响, 研究较少。目前认为, LDR可促进B细胞的多克隆活化和免疫球蛋白的形成, 刺激机体体液免疫功能。对长期接受LDR的放射工作人员外周血免疫球蛋白进行检测发现[13], IgG、IgA有显著升高, IgM则随工龄延长呈下降趋势, 这是因为长期的LDR作为一种特殊的弱抗原, 反复刺激机体, 诱发再次免疫应答, 促进特异性免疫记忆细胞很快增殖、分化并产生高亲和力的IgG抗体, 而IgM的含量与初次免疫应答无明显差别, 抗体效价低, 维持时间也较短。也有报道称[14], 在LDR诱发的体液免疫上调之后, 抗体的形成会有显著减低, 其中的机理有待于进一步探讨。
4 对细胞因子分泌的影响LDR可增强某些细胞因子的分泌, 促使细胞因子与免疫细胞之间相互作用, 提高机体的免疫功能。FagioloE等[15]证实, LDR可诱导THl型细胞因子活化, 并增强IL-12基因转录和蛋白表达, 而IL-12诱导THl细胞产生IFN-γ, 后者又可诱导小鼠腹腔巨噬细胞产生IL-12, 如此形成一个正反馈环路, 放大了机体的免疫功能。这就从分子水平上为LDR增强免疫功能的机制提供了更深层次的解释, 进一步证实LDR免疫增强效应的中心环节确为TH细胞的激活, 而且涉及THl和TH2两个亚型, 激活的THl和TH2可分别介导细胞免疫和体液免疫。
5 LDR免疫兴奋效应的流行病学资料有关LDR免疫兴奋效应的人类观察资料极为有限, 结果也不尽一致。在阳江高本底辐射地区的居民中[16], 曾观察到外周血T淋巴细胞的反应性上调, DNA期外合成增强, 这一资料被国内外学者认为是支持LDR免疫增强作用的重要证据。对日本原子弹爆炸受照者的研究发现[16], 0.5Gy以下剂量的受照者移居美国后, 后期免疫功能增强, 其中以外周血NK细胞毒活性升高表现较为显著, 而在日本居住的原爆幸存者中未发现这种免疫增强现象。有鉴于此, Safwat[17]认为有关人类LDR的免疫增强作用, 目前尚不能得出结论性的意见。综上所述, 到目前为止, LDR对生物体的影响尚有不少争议, 且相关研究多集中于LDR的早期效应, 缺少远期效应的研究资料。但有一点可以肯定:LDR可使人体出现防御和免疫功能增强等有益的生物学反应, 且这种效应与辐射剂量、剂量率或辐射时间有密切关系。因此, 关于低剂量辐射的远期效应及剂量-效应问题, 仍值得大家的深入探讨, 这对于获得有关LDR免疫兴奋效应的本质及制订辐射防护标准是十分必要的。
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