恶性肿瘤的发病率逐年增高, 严重威胁人类健康。放射治疗是现代肿瘤治疗的主要手段之一, 但由于肿瘤对放射线抗拒, 而正常组织又限制了放疗剂量的增加, 严重影响了放射治疗的疗效。放射增敏剂是指通过应用化学或生物手段来增加肿瘤细胞对放射治疗的敏感性, 但不明显增加正常组织的放射敏感性, 因此人们试图用放射增敏剂来增强放射敏感性, 从而提高放疗效果。通过大量研究发现了很多具有放射增敏作用的药物和措施, 在此将近年来研究热点加以综述, 为寻找理想放射增敏剂的研究提供参考。

1 甘氨双唑钠的放射增敏作用及机制

实体瘤中存在10%~50%的乏氧细胞, 对射线有明显的抗拒作用, 是各种肿瘤放射治疗失败甚至是复发、转移的原因^[1], 围绕克服乏氧细胞对射线的抗拒问题国内外进行了广泛的研究。英国科学家Adams发现硝基咪唑类化合物有亲电子特性, 并提出了著名的亲电子理论, 使此类放射增敏剂的研究有了重大的突破, 但因其不同程度的不良反应, 限制了其在临床中的使用。甘氨双唑钠是一种新型的硝基咪唑类化合物, 是我国自行开发、研制的一种新型放射增敏剂, 与具有亲水性和亲肿瘤细胞的化学结构相连, 形成一桥式结构, 提高了增敏活性, 解决了硝基咪唑类化合物毒副作用大、难用于临床的一大难题。药代动力学显示^[2]甘氨双唑钠在体内分布速度快且有亲肿瘤组织特性, 对实体瘤乏氧细胞有明显的放射增敏作用。其作用机制:①强大的亲电子损伤固定作用; 甘氨双唑钠能够转移肿瘤细胞受损分子上的电子, 使损伤固定下来, 加速肿瘤细胞的死亡。②抑制DNA修复酶:甘氨双唑钠对DNA修复酶, 特别是聚合酶β有抑制作用, 从而抑制肿瘤细胞中受损DNA分子的修复。③抑制肿瘤乏氧细胞的潜在致死性损伤和亚致死性损伤修复, 进而提高放化疗对肿瘤细胞的杀灭作用。陈日新^[3]观察甘氨双唑钠对Ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)三维适形放疗的放射增敏作用, 结果显示:CR率试验组(用药+放疗)为62.5 %, 对照组(放疗)为18.8%, 差异有统计学意义(P=0.029), 试验组病人治疗达到PR和CR时的中位照射剂量均低于对照组, 放射增敏比(SER)分别为1.20和1.33, 主要毒副反应无统计学意义, 说明甘氨双唑钠对Ⅲ期非小细胞肺癌三维适形放疗有较肯定的放射增敏作用, 且不增加毒副反应。谭洁媚^[4]研究甘氨双唑钠对鼻咽癌的放射增敏作用以及副作用, 结果显示增敏组(甘氨双唑钠800mg/m², 每周3次静脉滴注+放疗)和对照组(放疗)鼻咽癌原发灶CR分别为90.32%、67.74%, P < 0.05, 颈淋巴结转移灶CR分别为80.65%、58.07%, P < 0.05, 增敏组达到PR和CR的剂量低于对照组(P < 0.01), 鼻咽癌原发灶和颈转移灶达CR时放射增敏比(SER)分别为1.32和1. 31, 说明甘氨双唑钠可以增加鼻咽癌原发灶及颈淋巴结转移灶的放疗敏感性, 无严重不良反应。另有大量试验证实甘氨双唑钠对鼻咽癌、食管癌、放疗后复发食管癌、肺癌、宫颈癌都有一定的放疗增敏作用^[5-9], 且不增加放疗副反应。

2 靶向治疗的放射增敏作用及机制

靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上将与肿瘤发生、发展有关的特异分子作为靶点, 利用靶分子特异制剂或药物进行治疗, 近年来发展迅速, 取得了惊人的疗效。

2.1 表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂

EGFR为表皮生长因子家族(erbB家族)中的一员, 是一种细胞膜表面的糖蛋白受体, 具有酪氨酸激酶活性, 与受体结合后激发受体酪氨酸激酶活性和酪氨酸自身磷酸化, 引导细胞内信号传导, 从而促进细胞的增生、分化、粘附和血管生成, 并抑制细胞凋亡, 增加放射抗拒性, EGFR高表达是肿瘤预后不良和对放射抗拒的重要指标^[10]。EGFR阻断剂则通过①抑制肿瘤细胞增殖和放射损伤的修复②使肿瘤细胞阻滞在放射敏感的G2/M期和相对敏感的G1期^[11]③细胞毒作用或诱导凋亡作用④抑制肿瘤血管生成等发挥放射增敏作用。研究证实Iressa对非小细胞肺癌放疗具有增敏作用, 与化疗、放疗合用具有协同作用, 从而提高中晚期肺癌的疗效^[12], 并已应用于临床。

2.2 抗血管药和血管生成抑制剂

抗VEGFmAb抑制VEGF (血管内皮生长因子)的表达和血管形成, 使未成熟肿瘤赖以生长及转移的血管形成不足, 提高肿瘤主要供血血管的血流率, 并通过降低VEGF表达使血管内皮细胞失去免受放射线攻击的保护, 增强瘤细胞的放射敏感性, 因而抗VEGFmAb可与放射起到协同抑瘤作用^[13]。郑青平^[14]观察VEGFmAb与不同剂量放射联合对肝癌裸鼠移植瘤生长的抑制作用, 结果显示单纯放疗和放射30Gy+抗VEGFmAb (腹腔给予50μg/只, 隔日1次, 共6次)的瘤质量抑制率分别为75.3%, 83.9%和94.7%, 差异有统计学意义, 说明抗VEGFmAb对放射治疗肝癌移植瘤有增敏作用。另外以肿瘤血管发生为靶点的alpha-SQMG (Alpha -sulfoquinovosylmonoacylglycerol)可促进肿瘤血管内皮细胞的衰老死亡, 提高放疗敏感性^[15]。目前有包括ZD6474、Bevacizumab和内皮抑素在内超过40种抗血管药和血管生成抑制药正在进行临床试验。

2.3 环氧化酶-2(COX-2)抑制剂

环氧化酶是体内前列腺素生物合成的限速酶, 通过其主要的产物前列腺素2(PGE2)参与了肿瘤的发生和发展, 而PGE2还是对抗放射损伤的细胞保护剂。胡清^[16]探讨环氧合酶-2选择性抑制剂塞来昔布在食管癌放疗中的增敏作用, 结果显示:治疗组在放疗60Gy时的有效率82.8明显高于对照组63.3(P < 0.05), 提示对食管放疗具有增敏作用。任志刚^[17]通过试验证实Rofecoxib联合放疗能够抑制负载Lewis肺癌肿瘤细胞的小鼠肿瘤生长, 延长小鼠生存期, 起到增效作用。机制①COX-2抑制剂抑制肿瘤细胞亚致死性放射损伤的修复, 如SC-236与放射联合应用, 可使受照射的细胞在间隔4h的分次放疗中不能修复其放射损伤。②促使肿瘤细胞周期再分布, 使细胞聚集在G0/G1期诱导肿瘤细胞凋亡。③抑制放射诱导的COX-2的表达及PGE2的合成。

2.4 磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和蛋白激酶B抑制剂(PKB/ AK)

PI3K/PKB通过信号通路在胃癌、肺腺癌、乳腺癌/卵巢癌及宫颈癌等的发生、发展中起重要作用^{[17, 18]}, 而抑制剂则可通过抑制PI3K通路抑制肿瘤的发生发展, 提高肿瘤的放疗敏感性。傅深^[19]研究PI3K/AKT传导路径对乳腺癌MCF7细胞株的放射敏感性的影响, 结果显示PI3K抑制剂Ly294002 (5mol/L)可抑制AKT的磷酸化, 与放疗结合可提高对AKT活性的抑制作用, Ly294002在放射前与细胞作用1h及放射后作用10d均可提高MCF7细胞对放射的敏感性, SF4值的放射增敏比为1.25, D0值的放射增敏比为1.42, 说明Ly294002有放疗增敏作用。另外, AlexanderR通过试验发现PI3K抑制剂也可增高前列腺癌的放疗敏感性^[20]。

3 与基因有关的放疗增敏剂 3.1 自杀基因放射导向治疗的方法

利用自杀基因及放疗的双重作用治疗肿瘤, 通过提高放疗的敏感性, 减少放疗剂量, 提高治愈率。潘建基^[21]通过观察大肠杆菌胞嘧啶脱氨酶/氟胞嘧啶(CD/5-FC)自杀基因系统对食管癌EC109细胞杀伤效应及与放射联合应用对食管癌肿瘤细胞协同杀伤效应, 结果表明CD基因转入EC109细胞并表达, 加入10%的转基因细胞的存活比率为37.8%±4.4%, 低于对照组的95.6%±5.4%(P < 0.01), 加5-FC及放射组细胞存活曲线低于单纯放射对照组, P < 0.01, 说明CD/5-FC体系放射增敏效果明显。刘军叶^[22]通过研究乏氧依赖性表达的重组腺病毒载体Ad-5HRE/hCMVmp-BCD对胰腺癌MIA-PACA2裸鼠移植瘤放射作用的影响, 探讨乏氧靶向性自杀基因治疗系统对胰腺癌放射治疗的增强效应, 结果显示该系统可抑制胰腺癌移植瘤的生长, 有放疗增敏作用。

3.2 抗HPV16E6核酶

人乳头瘤病毒(HPV)是宫颈癌最主要的致病因素, E6是主要的致癌基因之一, HPV16E6蛋白表达水平是维持宫颈癌恶性表型的必要条件。饶智国^[23]以脂质体法将抗HPV16E6-ribozyme空载体质粒导入宫颈癌CaSKi细胞(命名为CaSKi-R), 点杂交检测核酶在细胞中的表达, 克隆形成试验检测细胞对放疗的敏感性, 探讨抗HPV16E6核酶对放疗敏感性的影响, 结果显示核酶能在CaSKi-R细胞中稳定表达, CaSKi-R细胞对X射线的敏感性较对照细胞明显增加, 凋亡率明显增加(P < 0.01), 证实转染抗HPV16E6-Ribozyme的CaSKi-R细胞对放射治疗的敏感性增加。

3.3 hTERT对HeLa细胞放疗后细胞周期的影响

端粒酶活性升高是大多数肿瘤细胞与正常细胞区别的重要标志物, 其中人端粒酶逆转录酶(hTERT)基因编码的端粒酶催化亚单位是端粒酶的关键组份, 对肿瘤细胞中端粒酶激活起重要的调控作用。奚玲采用转基因方法将DN-hTERT转入宫颈癌HeLa细胞中研究其对放疗敏感性的影响, 结果显示DN-hTERT能抑制HeLa细胞端粒酶活性, 进而缩短其端粒长度, 增强其对放射线的敏感性^[24]。

3.4 金属硫蛋白(MT)抑制剂

MT是小分子金属蛋白, 能抗氧化、清除自由基, 是导致放化疗抗拒的重要原因。金属离子如Zn (Zn在前列腺中浓度最高)可降低MT基因的表达。David J^[25]通过试验研究MT对前列腺癌放疗敏感性的影响, 结果显示ZnSO4可使前列腺癌MT基因表达减少, 对放疗的敏感性增加, 因此MT抑制剂作为放疗增敏剂值得进一步探讨。

4 化学药物放疗增敏作用及其机制

化疗药物是研究最早、最多的放疗增敏剂, 机制主要包括1空间协同作用化疗药物可以使细胞阻滞在G1期, 而G1期对放疗敏感^[26](食管癌后程加速超分割放疗加卡莫氟增敏的临床研究).2化疗抑制放射损伤的修复3缩小体积, 降低乏氧细胞比例。4抑制肿瘤细胞的再增殖。张玉田^[27]研究了羟基喜树碱HCPT对晚期非小细胞肺癌的放疗增敏作用, 结果显示试验组放疗第1天给HCPT (8mg/m²), 每周两次, 放疗(60~ 70Gy)/(30~35f), 6~7周后给予HP (羟基喜树碱加顺铂)方案巩固化疗4周期, 近期有效率和1年局控率、1年生存率均显著高于对照组(单纯放疗), 1年远处转移率显著低于对照组, 差异有显著性(P < 0.05), 证实羟基喜树碱对局部晚期非小细胞肺癌有放疗增敏作用, 值得进一步临床研究。也有试验证实多西紫杉醇对人宫颈癌^[28]、顺铂30mg/m²每周1次对Ⅱ~Ⅲ期宫颈癌^[29]、抗代谢药Gemcitabine (2-二氟脱氧胞嘧啶核苷)对未分化肿瘤细胞都有一定的放疗增敏作用^[30]。

小结:放疗增敏剂是提高放疗效果的重要方法之一, 理想的放射增敏剂应具备以下条件①能选择性的作用于肿瘤组织并达到足够的浓度。②本身没有毒性或很低, 对增加的放疗毒性可逆转。③对分次的药代动力学可预测并适用于各种放射治疗。目前研究已经取得了很大成果, 但距理想放射增敏剂还有很大距离, 值得进一步研究、探索。