甲状腺位于甲状软骨下方, 紧贴于气管的第3、4软骨环前面, 由左右两侧叶及中间峡部组成, 侧叶高5.0cm, 宽2.5cm, 厚2.0cm, 女性略大。颈部放疗时, 正中3cm的挡块, 实际上使左右各1cm的甲状腺组织被包括, 约占40%的甲状腺组织被照射。甲状腺主要位于下颈, 颈部放疗可引起甲状腺功能的损伤, 另外, 甲状腺功能受下丘脑-垂体-甲状腺轴的调控, 其中任一器官的损伤, 均可导致甲状腺功能的异常改变, 特别是甲状腺功能减退(hypothyroidism, HT)的发生; HT分为两类:由下丘脑-垂体功能异常导致的HT称为中枢性或继发性甲状腺功能减退(neuro-hypothyroidism, NHT), 由甲状腺本身功能异常而导致的HT称为原发性HT (primary hypothyroidism, PHT)。甲状腺功能的评价, 通常采用放射免疫法测定血清中促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormon, TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3), 游离甲状腺原氨酸(free thyroxine, FT4)。NHT表现为TSH、FT3、FT4均降低; PHT表现为TSH升高、FT3和FT4降低。

放疗后甲状腺功能减退指头颈部放疗后, 有或无甲状腺功能减退的症状, 实验室检查FT3和FT4降低, TSH升高或降低或正常, 并排除其他甲状腺疾病。

头颈部肿瘤是临床上最常见的肿瘤之一, 放疗是其重要的治疗方法, 而放疗后可造成甲状腺不同程度的功能障碍, 现综述如下。

1 放疗致甲状腺功能损害的机制

甲状腺局部放疗可导致甲状腺的血管损伤、实质细胞损伤及自身免疫反应^[1]。首先, 颈部放疗后甲状腺的局部血流降低, 从而引起甲状腺功能下降; 其次, 甲状腺受辐射损伤后, 其储备功能降低, 血液中激素水平下降, 刺激垂体分泌更多的TSH, 促使甲状腺释放FT3、FT4, 并加强激素合成的各个环节, 以维持血液中激素水平, 因此, TSH是反应甲状腺功能最敏感的指标; 第三, 甲状腺放疗后可致甲状腺实质细胞损伤, 造成甲状腺激素合成及释放降低; 第四, 甲状腺受照射后可发生自身免疫反应, 产生自身抗体而致甲状腺功能障碍。头部肿瘤放疗后, 使下丘脑-垂体功能损伤, 分泌促甲状腺激素释放激素(TRH)、TSH降低, 从而造成NHT。

2 放疗致HT发生的相关因素 2.1 放疗联合其他治疗

头颈部肿瘤的治疗方法与HT的发生密切相关。Sinard等研究报道, 头颈部肿瘤患者约4%合并HT, 而经单纯放疗后约67%伴有HT^{[2, 3]}。而放疗联合手术如甲状腺半切除+放疗或颈部手术+放疗与HT发生更为密切, 文献资料显示颈部单纯手术、单纯放疗、手术+放疗后HT发生率分别为23%、38%、70%^{[2, 4, 5]}。Thorp等^[6]报道, 单纯放疗、单纯手术、手术+放疗治疗口咽和下咽癌, 治疗后5a内HT发生率分别为50%、63%、89%, 其中甲状腺半切除后放疗HT发生率高达92%;因此在进行口咽全切除及甲状腺半切除术时, 应特别注意保护供应甲状腺的血管, 以尽可能的保护甲状腺功能。

颅内肿瘤, 特别是鞍区肿瘤, 放疗后可致下丘脑及垂体损伤^{[7, 8]}。垂体腺瘤患者放疗(45Gy~50Gy)/(25~30)次分割, 放疗后诱发HT发生率为72%, 中位潜伏期为19年^[9]; 颅咽管瘤行限制性手术, 术后再放疗, HT发生率71%~100%, 限制性手术联合术后放疗比单纯广泛性手术损伤减小, HT发生率降低^{[10, 11]}。

2.2 放疗剂量

放疗剂量与HT的发生呈明显的正相关^[12], 据估计放疗诱导HT的最低剂量:下丘脑-垂体为50Gy, 而颈部为30Gy。Emami等^[13]研究发现, 全甲状腺放疗45Gy、60Gy、70Gy后5a内HT的发生率分别为8%、13%、35%;Shakespeare等^[12]研究报道, 全甲状腺放疗50Gy, HT的发生率为2%~ 50%, 其间相差20倍。

NHT呈明显的剂量依赖性, 鞍区放疗20Gy/8次、(42.5Gy ~45Gy)/15次, HT发生率分别为9%、52%, 头部肿瘤的放疗, 其内分泌改变与视神经、血管及其他组织损伤呈同样的剂量-效应关系^{[14, 15]}。Hancock等^[16]研究报道, 放疗剂量与HT发生的相对危险系数:成人1.02/Gy, 儿童1.06/Gy。

2.3 放疗技术

近年来, 随着放疗技术的改进, 可使下丘脑/垂体、甲状腺受到较小的范围及较少的剂量照射。放疗范围与HT相关, 若自胸廓入口向上7cm的范围或有一半的甲状腺在照射野内, 则放疗后HT的发生率增高。对于头颈部肿瘤放疗时, 颈前正中部分屏蔽挡铅, 可以减少甲状腺受照射的范围及剂量, 降低HT的发生, 但是局部复发率增高, 所以部分患者不适宜颈前挡铅^[17]。

目前, 应用三维适形放疗(three-dimensional conformal radiotherapy, 3D-CRT)技术, 可以使正常组织受照射体积减小、剂量减少。颅内肿瘤, 特别是鞍旁肿瘤, 采用3D-CRT或放射手术(radiosurgery, RS)治疗, 可以减少NHT的发生^{[18, 19]}; 另外, 采用质子或光子射线照射也可以减少NHT及继发性肿瘤的发生^[20]。但是应用适形放疗后, 有较多的正常组织暴露于照射野内, 全身受照射的体积增大, 漏射增加, 由此可增加继发性肿瘤的发生^[21]。

放疗分割方式与HT的发生有关。甲状腺作为晚反应组织, 超分割放疗可以降低HT的发生。Ricardi等^[22]研究发现, 常规分割与超分割治疗儿童后颅凹髓母细胞瘤, 放疗后在相同的随访期内, 约5a内, HT的发生率分别为80%、33.3%, 因此, 脑脊髓超分割放疗, 可以减轻患者发生甲状腺功能异常的危险。

3 结束语

头颈部肿瘤患者放疗后可诱发HT, 其发生率与放疗剂量、范围、分割方式及合并手术治疗等有关。因此, 在放射治疗前后, 都应该测定甲状腺功能, 包括TSH、FT3、FT4, 随访过程中每3个月至6个月测量一次, 至少5a, 以便及时发现HT, 及时服用甲状腺素替代治疗, 从而减轻患者临床症状, 提高生活质量。