子宫颈癌是全球妇女中仅次于乳腺癌的第二个最常见的恶性肿瘤。在发展中国家妇女中则是最常见的。据估计80年代在全世界每年新发子宫颈癌为46.5万(占妇女新发癌症病的15%), 死亡为20万以上^[1]。在我国近20年来由于肿瘤三级预防的广泛开展, 妇女卫生状况的改善, 发病率明显下降, 但仍在女性生殖器官恶性肿瘤中居首位。子宫颈癌的治疗原则, 以放射治疗和手术治疗或二者综合治疗为主, 化疗为辅。其放射治疗包括腔内放疗和体外照射两部分。腔内放疗与体外照射的合理配合, 是子宫颈癌放疗成功的关键, 二者的有机配合已成为国内外公认的子宫颈癌放疗原则^[2]。

1 放射治疗的进展

1897年居里夫人发现镭后不久即用于治疗子宫颈癌, 据文献所述, 1903年已有临床用镭介绍及镭治疗子宫颈癌的报道^{[3, 4]}。至上世纪30年代末腔内镭疗已形成3个主要的流派, 即斯德哥尔摩、巴黎和曼彻斯特治疗方法。各种方法均有其特点。以往称斯德哥尔摩法为高剂量短时间分次治疗, 巴黎法为低剂量连续治疗, 曼彻斯特治疗方法则在巴黎法基础上改良, 提出了A点、B点为子宫颈癌放疗的剂量参考点。上世纪50年代子宫颈癌放疗方法逐渐趋于完善, 腔内镭疗针对宫颈及其周围的局部病灶, 体外放疗针对盆腔淋巴结, 以补充镭疗的不足。上世纪60年代由于钴-60、电子加速器的应用, 减少了盆腔淋巴转移的可能性, 提高了疗效。但镭疗有很多缺点, 如不易防护、衰变产物有放射性氡、易污染环境, 且不易处理, 因而60年代末在传统腔内放疗中许多医院以铯-137取代了镭。近年来应用远距离控制的后装治疗机, 已由简单的机械或手动式发展到由电脑控制, 具有安全防护、剂量控制、信息储存等功能。并可分为高剂量率、中等剂量率和低剂量率三种后装治疗机, 高剂量率指A点剂量率大于20cGy/min, 低剂量率指A点剂量率为1~3cGy/min, 中等剂量率指A点剂量率介于高、低剂量率之间^{[5, 6]}。ICRU第38号报告规定, 经典的近距离照射, 参考点的剂量率为每小时0.4~2Gy, 这种模式称为低剂量率照射。当前近距离照射参考点的剂量率往往大于每小时12Gy, 称为高剂量率照射, 介于两者之间的为中剂量率照射^[7]。后装治疗机具有治疗时间短, 病人痛苦少, 可多治疗患者等优点, 受到多数学者重视。

2 腔内放射治疗

腔内放射治疗是以封闭的放射源进行近距离放疗的一种方法。其特点是治疗距离短, 在放射源周围剂量下降的梯度很大, 因此可给予肿瘤局部高剂量, 减少周围组织受量。最常用的腔内放射源为钴-60、铱-192、铯-137。钴-60的缺点是γ射线能量太高, 半衰期较短。铱-192虽有高的比放射性, 但半衰期太短。仅74d。铯-137的缺点是比放射性太低。Yamashita等报道应用锎-252作为中子放射源进行腔内治疗^[8]。90年代末期国内生产出锎-252中子后装机, 1999年初在第三军医大重庆大坪医院首先开展子宫颈癌治疗^[9]。关于中子治疗的临床剂量、放射生物及临床病理等方面仍在研究中。

曼彻斯特系统, 该系统强调:阴道源的分布要尽量宽; 宫腔及阴道源强度为不同的比例; 对某些特定点的剂量要准确, 特定点为A点B点。按解剖位置确定, A点为宫颈口上2cm, 宫腔轴线旁2cm的位置, B点为过A点横截面并距宫腔轴线旁5cm的位置(A、B点也有按相对施源器位置来确定的)。至今仍为世界各国的许多治疗中心所广泛应用^[10]。

ICRU方法, 由于每次治疗时放射源的位置不可能完全相同, 肿瘤体积亦经常变化, 同时不同患者的宫体大小不一样, 以A"点的剂量计算, 较大体积的宫体, 剂量不足, 较小体积的宫体, 剂量过高。肿瘤是立体的, 只用一点的剂量来表示也同样不能反映出肿瘤的真正受量^[11]。这说明仅仅以个别点的剂量来描述子宫颈癌的腔内放射治疗, 是一种机械的且显粗糙的方法, 不能实施个体化。随着后装技术的发展和计算机在腔内照射领域的应用, 使快速而准确了解每个患者腔内照射的剂量分布成为可能。正是基于这些考虑, 国际辐射单位和测量委员会(ICRU)发布了第38号报告, 对妇科腔内照射的剂量学的有关概念, 作了详细的论述和介绍^[12]。

参考区的描述, 子宫颈癌患者的腔内照射, 在宫腔源和阴道源合并使用、或宫腔源在宫颈处有较大的剂量份额时, 宫腔剂量一般约为2倍的参考剂量值, 则参区是一沿长轴分布的梨形体, 用长、宽、高表示, 是一个立体的概念。

参考点剂量, 子宫颈癌患者的腔内照射, 参考点是指相关的重要器官和盆腔淋巴引流区。相对重要器官的参考点剂量主要为膀胱和直肠的剂量。沿膀胱中心与阴道容器连线, 过膀胱后表面一点为膀胱受量的参考点。宫腔源后端点(或阴道源中心)与阴道后壁的垂直线、距阴道后壁5mm的位置为直肠受量的参考点。相对淋巴引流区和盆腔剂量参考点包括, 左右腹主动脉旁, 骶髂联合旁, 骶骨外的淋巴引流区和左右盆腔剂量的参考点。

ICRU方法与经典的曼彻斯特系统比较, ICRU系统在子宫颈癌腔内放射治疗的剂量规定等方面已有一定的进展, 是当前较好的系统。但也存在一些弱点, 其中主要的是参考区的规定与放射治疗中已为人们普遍接受的靶区概念, 似有混淆, 不能精确地定义和确定靶区, 就不能明确最小靶剂量, 也就不能很好的判断一个治疗计划的优劣^[13]。这是今后妇科肿瘤腔内放射治疗仍需讨论的一个课题。

腔内放射治疗时, 患者安置施源器, 在模拟定位机下定位, 将X光片冲洗出来, 然后制定治疗计划, 最后进行治疗。这个过程患者等待的时间较长, 特别是放射源强度较弱时。这可能造成定位靶区和治疗靶区不一致, 影响治疗质量。由于定位、制定治疗计划、治疗不是一个连续的过程, 期间由于病人的活动, 置入病人体内的施源器很可能移位, 而且, 以X光片制定治疗计划本身就存在很大偏差。这样, 实际治疗时的靶区与定位时的靶区就可能不一致, 这会直接影响治疗质量。由于上述步骤比较繁琐, 整个过程时间比较长, 所以目前在国内很多开展后装治疗的单位, 根据以往积累的经验, 均采取用固定计划代替定位过程的方法来克服上述不足, 但用相似的固定计划代替定位过程, 背离了个体化治疗方针, 不能保证治疗质量。这就使得治疗的准确性大打折扣, 不能做到治疗的个体化。

这样就产生了一体化后装放疗系统, 将模拟定位机、影像传输系统、治疗计划系统、后装机治疗系统有机地结合起来, 施源器、定位、数据处理、制定治疗计划及后装治疗一次性完成, 并在后装治疗的同时可通过显示器能实时监视放射源的到位情况, 真正做到在保证个体化的同时, 大大缩短治疗时间, 减少医护人员的工作量, 提高后装治疗的安全性, 保证治疗质量。其步骤为:患者在治疗床上摆好体位、放置施源器、模拟定位机下定位、影像传输系统处理定位影像及相关数据、治疗计划系统、制定治疗计划、直接控制后装机进行治疗。在整个过程中, 病人不需要移动, 省去了诸多环节, 保证了定位靶区和治疗靶区的一致性^[2]。

3 体外放射治疗

体外放射治疗是子宫颈癌放射治疗的重要组成部分, 主要照射子宫颈癌的盆腔蔓延和转移区域.

3.1 常规全盆体外照射 3.1.1 垂直固定野

患者仰卧或俯卧于治疗床上, 机头垂直于盆腔照射野进行治疗, 为子宫颈癌体外放射治疗的基本方式。射野面积一般为16~18cm×13~15cm, 上界相当于L4~ L5水平, 下界为耻骨联合上缘下3~4 cm, 外界在真骨盆最宽径外1 cm。照射野包括髂总淋巴群下组, 髂内、髂外、闭孔及骶前诸淋巴群, 盆腔前后大野, 也可加用二侧野。每天每次肿瘤剂量为1.6~2Gy。肿瘤剂量达25~30Gy后, 改为盆腔四野照射(全盆腔照射时中央挡铅3~4 cm), 目的在于减少膀胱和直肠的剂量, 降低并发症, 每天每次肿瘤剂量为1.6~2Gy, 肿瘤剂量为20~25Gy; 也可用中央遮挡的楔形照射野, 使骨盆中线部剂量(A、B点水平)小于B点剂量的1%, A点的剂量相当于B点的30%。用铅块遮挡盆腔野的右上角及左上角, 使照射野面积减少12.5%, 优点是A点受照量较均匀^[14]。

3.1.2 动野

包括旋转、摆动、等中心照射, 此种治疗, 60年代我国已用于临床^[15], 目前在某些治疗中心仍在使用。

3.1.3 延伸野

由Fletcher及Rutledge倡导的照射主动脉旁淋巴结技术^[16]。用于主动脉旁淋巴结转移或当髂总或髂内、外淋巴结受累, 主动脉旁淋巴结转移可能性大时采用。此时在常规盆腔野上方用一宽8cm的条形也直至膈下。采用此野时注意保护肾区, 对此种方法的疗效, 意见不一, 尚未成为常规方法^[1]。

3.2 立体调强全盆放射治疗

先对患者进行盆腔CT扫描, 范围从第二或第三腰椎椎体到坐骨结节下4~5cm, 由医生确定靶区及周围正常组织的范围, 根据ICRU50号文件建立临床靶区CTV, 包括阴道上部、子宫颈、全子宫、宫旁组织、髂总、髂内和髂外淋巴结区域(对比增强的血管外扩2cm)、骶前区(第三骶椎以下, 包括骶前淋巴结和宫骶韧带)。CTV统一外扩1cm, 形成计划靶区PTV。根据CT扫描图像, 确定出直肠和膀胱的大小、位置和形状, 确定直肠位置为从骶岬水平到坐骨结节, 并定义小肠区域为第4、5腰椎水平以下的腹膜腔(包括直肠和膀胱)。然后将图像传输到三维治疗计划系统和逆向计划系统, 由计划系统优化射野参数制定出最佳治疗方案。在三维方向上与肿瘤靶区适形, 同时又有放射线强度的变化, 剂量分布的适形程度及其均匀性好, 计划靶区PTV边缘可形成非常陡峭的剂量梯度, 从而在不增加甚至减少正常组织受量的前提下增加肿瘤的照射量, 以提高肿瘤的局部控制率, 降低正常组织并发症的发生率^[2]。

立体调强全盆放射治疗+高剂量率后装腔内治疗:后装腔内治疗与立体调强全盆放射治疗同期进行, 后装治疗当日不行体外照射。立体调强全盆放射治疗, 肿瘤量45Gy, 每次1.4~ 1.8Gy, 每天一次, 每周4次。后装腔内治疗A点剂量每次5~ 7 Gy, 每周1次, A点总剂量为40~45 Gy^[2]。

但从实际情况来看, 子宫颈癌放射治疗失败的患者中, 70%是盆腔内复发, 30%是远处转移; 盆腔内复发患者中, 60%为宫旁复发, 40%为局部复发^[17]。子宫颈癌体外照射后或前, 腔内放疗的宫腔管很难进入宫腔更深处, 置管的重复性, 置管、定位、拍片、治疗过程中施源器的移动, 可能造成定位靶区和治疗靶区不一致, 以X光片制定治疗计划本身就存在很大偏差等影响了腔内放射治疗的疗效; 同时腔内放疗阴道狭窄、纤维化等放射性损伤特别严重, 放射性直肠炎、膀胱炎分别为20%、9.3%^[18]。

放射治疗作为肿瘤的一种局部治疗手段, 一直在不断寻求解决一个基本问题:如何较好地处理好肿瘤组织和周围正常组织间的剂量关系, 使肿瘤得到最大限度的局部控制而周围正常组织和器官的放射性损伤最小。临床经验证明, 肿瘤的局部控制率与正常组织的放射损伤有一定关系。多数情况下, 肿瘤的局部控制率与正常组织的放射损伤成正比, 即提高肿瘤的局部控制率必然造成对正常组织更多的伤害。这固然有肿瘤组织和周围正常组织的放射敏感性因素的影响, 如因肿瘤组织的放射抗拒、周围正常组织的放射敏感而不可避免, 但更多的还是因为当时的治疗条件(如诊断水平、放射源、照射技术等)和对肿瘤行为的认识的限制。临床经验亦证明, 通过改进照射技术、选择合理的时间剂量因子, 在保持同等水平的肿瘤控制率的情况下, 减低正常组织的放射性损伤, 以改进患者的生存质量; 或在维持正常组织的放射性损伤不超过一定的允许水平的情况下, 最大限度地提高肿瘤的局部控制率, 以挽救生命。三维适形放射治疗能较好地处理好这种关系^[19]。

放疗后肿瘤的复发与生物学因素和放疗技术有关.生物学因素比较复杂, 并且有许多其它的影响因素, 相对而言, 治疗技术方面的因素较为容易控制。三维适形放射治疗计划系统提供了完整的有关射线在靶体积内的分布信息, 使照射准确性大为改观, 可以使对肿瘤的增量照射得以安全实施。需要强调的问题是:在三维适形放射治疗的临床实施中, 病例的选择、放疗前肿瘤范围的确定、对亚临床病变和微转移病灶的探测等诸多方面的因素决定着治疗的成败^[11]。

常规全盆放射治疗后, 从治疗的重复性、科学性、准确性、剂量分布、正常组织保护和治疗效果来分析三维适形放射治疗优于腔内放疗^[11]。先行常规全盆腔体外照射:病人仰卧或俯卧于治疗床上, 机头垂直于盆腔照射, 肿瘤量达25Gy后, 改为四野照射, 四野照射的目的在于减少膀胱、直肠的受照剂量, 降低并发症, 肿瘤量达20Gy。常规全盆腔体外照射肿瘤量为45 Gy, 25次分割。然后采用三维适形放射治疗, 其临床靶区包括宫体的大部分、整个宫颈、宫旁组织和阴道上三分之一部分。由于具体病例局部解剖和肿瘤期别的差别, 临床靶区的大小应根据具体患者确定。其治疗方法和步骤与立体调强全盆放射治疗类似。三维适形放射治疗计划的全过程一般可分为影像资料获得, 治疗计划设计(轮廓提取和三维重建, 确定设野参数, 计划结果的评价和修改), 治疗计划的验证和确认, 治疗计划的执行四个阶段。

笔者采用高灵敏度热释光剂量计的探测元件(TLD), 利用热释光剂量计和仿真人体盆腔模型, 实地测量仿真人体盆腔模型中子宫颈癌三维适形放射治疗空间剂量分布, 并与三维适形放射治疗计划系统的空间剂量分布比较, 研究子宫颈癌三维适形放射治疗肿瘤组织、重要器官、盆腔淋巴引流区和正常组织的实际受照射剂量, 为预测放射性损伤、三维适形放射治疗计划的制定提供重要依据, 对疗效的提高有着重要的价值。