国内外学者从不同角度对低剂量电离辐射的抗瘤作用, 进行了大量研究, 证明低剂量全身或仅是脾区辐射可刺激动物的生长、发育, 可延长动物寿命, 提高生育力, 同时还发现可增强动物和人体的免疫功能, 降低肿瘤发生率以及能肿瘤治疗起到协同等现象。低剂量辐射(low dose radiation, LDR)是指照射剂量在0.2 Gy以内的低LET射线或5 cGy以内的高LET射线, 同时剂量率在0.005 cGy min以内。低剂量的辐射兴奋效应的深入研究呈现出在恶性肿瘤的治疗中很大的大发展前景。
1 低剂量辐射可增强免疫功能而抑制肿瘤的生长及转移1995年王献理[1]等人给小鼠移植一定量的S180肉瘤细胞, 移植肿瘤前给予小鼠50mGy的LDR, 移植后12 d, 预先经过低剂量X射线照射小鼠成瘤率比直接接种的细胞组明显降低, 而且在肿瘤生长逐日连续测量中, 照射组的重量也明显减轻。Yu, H-S[2]把小鼠经低剂量的照射后, 低剂量辐射荷瘤组第7天肿瘤的发生率明显低于直接荷瘤组, 肿瘤体积明显小于直接荷瘤组, 说明小剂量辐射可以提高组织的抗肿瘤能力, 增强免疫力, 这种机理应用于临床肿瘤的治疗起到重要的作用。Safwat, A.[3]也有相关的报道, 全身小剂量预照射可以提高机体的免疫功能, 抑制肿瘤的生长。Anderson[4]给小鼠移植一定量的肿瘤细胞后, 移植肿瘤前给予小鼠50 ~ 250 mGy的LDR, 肿瘤生长速度明显降低, 150 mGy剂量组降低最为明显。低剂量辐射可降低和抑制肿瘤的发生, 可能是由于激活免疫系统, 。Liu[5]把移植肿瘤前给予小鼠75 mGyX射线全身照射肿瘤发生率明显降低, 肿瘤发生时间延迟, 生长速度明显减慢。表明LDR抑制肿瘤作用, 其机制可能与LDR增强免疫效应有关。低剂量辐射能够刺激多种免疫细胞的功能[6]。张英等[7]试验表明:低剂量辐射可促进荷瘤机体的胸腺、脾脏淋巴细胞增殖, 使其处于活跃的功能状态, 并激活肿瘤杀伤效应细胞的活性, 从而提高了荷瘤机体的免疫功能。75 mGyX射线全身照射后18 h荷瘤机体的免疫功能明显增强, 一系列免疫指标都提高, NK, LAK及特异性CTL细胞都上升, 机理是由于激活Th细胞使其分泌IL-2增多, 从而使的免疫指标上升。据黄帼等[8]报道, C57BL/6J小鼠经静脉接种B16黑色素瘤细胞, 24 h后分成两组:一组接受75 mGy的LDR照射, 另一组为对照组, 结果照射组荷瘤小鼠肺转移结节数明显低于对照组。Hashimoto[9]用0.2 Gy的γ射线全身照射荷瘤鼠, 发现肿瘤转移减少, 脾脏中CD8 +细胞的比例和总数均增高, 并且提高肿瘤组织中淋巴细胞的浸润。Ishiik[10]等报道, 低剂量辐射还使小鼠下丘脑--垂体--肾上腺轴功能下调伴IL-2(白介素-2)分泌增多, 某些细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)也在低剂量刺激后增多, 以上改变可直接或间接参与免疫增强反应。Craston[11]大量的实验研究发现, LDR可增强小鼠免疫功能, 增高淋巴细胞反应性, 增强抗肿瘤的细胞毒作用, 其免疫增强的中心环节是T细胞激活。Park-S-H[12]等报道, 低剂量辐射能增强免疫细胞PK、NL活性, 能够减慢细胞的凋亡。Shuji[13]也有类似的报道, 低剂量辐射可以增强淋巴细胞的活性, 从而抑制肿瘤的生长。75 mGy X射线全身照射可明显提高脾脏细胞的抗瘤能力, 免疫系统直接参与小剂量的抗肿瘤过程, 脾脏在此过程中起到了重要的作用[14, 15]。
2 低剂量辐射与常规放射治疗的协同作用随着对低剂量辐射免疫增强效应研究的不断深入目前已获得了一些动物实验和初步的临床观察资料。证实低剂量改善了接受放疗肿瘤患者的预后, 对放疗起协同作用。国内外已有报道, 放疗前给予低剂量照射, 不仅使肿瘤比假照射组明显缩小, 且与单纯放疗组也有显著差异。Takai[16]报告, 在放疗前用100 mGy ~ 150 mGy/次, 每周2 ~ 3次, 全身或半身照射, LDR总剂量达1 500 mGy治疗非霍奇金恶性淋巴瘤10例, 结果2例肿瘤消失, 7例部分消失, 1例无反应; 4例躯干照射的患者照射野以外的颈淋巴结和扁桃体肿瘤也明显缩小; 对患者外周血用流式细胞术检查发现, 总淋巴细胞数下降, TH细胞绝对数升高; 动物实验也取得类似结果。把60例食管癌患者分为联合组(低剂量照射脾脏配合放疗)和对照组(单纯放疗)。结果显示:联合组治疗前后细胞免疫指标变化差异无显著性(P＞0.05);对照组治疗前后细胞免疫指标变化差异显者性(P＜0.05), NK细胞活性及CD4+, CD4+ CD8 +比值放疗后均较放疗前低, 说明肿瘤患者放疗后细胞免疫功能降低。治疗后联合组和对照组细胞免疫指标变化差异有显著性(P＜0.05)。试验说明:低剂量辐射照射脾区能提高食管癌放疗患者的细胞免疫功能[17]。NPC患者放疗期间接受低剂量的脾区放射, 可刺激外周血T2淋巴细胞的CD3+和CD4+升高, 抑制CD8+[18]。陈玉丙[19]采用S180腹水肉瘤细胞株荷瘤昆明系雌性小鼠作为试验模型, 实验结果也表明:荷瘤机体预先接受低剂量的全身照射可增强肿瘤局部放疗剂量照射对肿瘤的抑制作用, 提高放疗效果, 75 mGy的增强效应最好。同时还发现, 肿瘤局部前接受预先低剂量照射间隔时间12 h的增强效果更佳。肿瘤局部放疗剂量照射的有效方式为分割剂量照射的增强效果优于单次剂量照射, 并可减少荷瘤机体的死亡率合延长存活时间。
3 LDR对肿瘤的化学治疗起到协同作用张英[20]等报告, 采用Lewis肺癌细胞荷瘤C57BL/6J小鼠作为实验动物模型, 研究结果显示, 再荷瘤10 d, 分别给予CP化疗或LDR与CP伍用, 化疗后12h处死小鼠进行免疫功能测定, 小鼠脾脏NK、LAK、特异性CTL杀伤活性均较单纯化疗组明显升高, 同时抑瘤作用增强, 表现为肿瘤体积明显缩小, 生长速率降低, 提示LDR可提高化疗小鼠的免疫功能, 增强化疗的抑瘤效果。LDR本身可诱导比例明显的肿瘤细胞凋亡, 但持续时间较短, 在照后48h肿瘤凋亡后即出现比较明显的增殖; 环磷酰胺化疗未能诱导明显的肿瘤凋亡; LDR后36 h进行化疗增加环磷酰胺化疗效果, 肿瘤细胞增殖比例进一步减少。结合本实验, 肿瘤体积在LDR组, CTX组, LDR+CTX组依次减少的结果, 表明三者的抗肿瘤作用依次增强; 证明LDR对化疗有较好的辅助作用[21]。据傅勤[22]报道用C57 BL/6J小鼠后下肢接种Lewis肺癌细胞作为实验肿瘤模型, 在MMC全身化疗前9 h接受75 mGy照射的化疗疗效明显提高, 表现为肿瘤生长明显减慢, 同时检测免疫指标发现, 化疗使荷瘤小鼠脾细胞数减少, NK及CTL活性降低, 而化疗前给荷瘤小鼠75 mGy照射, 上述免疫指标均超过单纯化疗组并组差异有显著性(P＜0.05)。所以LDR能降低化疗药物免疫抑制副作用, 提高化疗的耐受性。无论试验资料还是临床都表明了, LDR与肿瘤的放化疗有协同作用, 因为LDR能提高荷瘤机体的免疫功能, 提高放化疗的耐受性, 同时激活脾脏功能, 促进抗肿瘤免疫效应细胞NK, LAK、特异性CTL的杀伤活性。崔猛胜[23]取12例二期乳腺癌患者进行新辅助化疗前给以低剂量照射对肿瘤组织的杀伤可能有一定的帮助, 但由于本组病例数较少, 为见明显差异。而化疗的主要副作用白细胞降低和消化道反应明显低于对照组, 说明了低剂量辐射可以增强抵抗能力, 改善化疗病人的不良反应, 总之, 有利于肿瘤的杀灭和副作用的减轻。
综上所述, 国内外大量文献表明低剂量辐射可增强免疫功能, 降低肿瘤细胞的成瘤率, 抑制肿瘤的生长, 提高放化疗的效果, 为临床肿瘤的治疗开辟新的思路, 提高治愈率, 减轻患者的副作用。
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