目前临床放射治疗仍是宫颈癌患者治疗的主要方法, 国内多采用体外照射结合高剂量率¹⁹²Ir腔内后装放疗, 虽然近期疗效肯定, 但远期疗效未见提高, Ⅱ、Ⅲ期患者的5年生存率仍徘徊在50%~70%和30%~50%之间。因此, 近10年来国内外许多学者进行大量的临床研究, 改进放疗技术, 探索新的辅助方法来提高放射治疗宫颈癌的疗效, 现对其主要进展予以讨论。

1 放疗技术的新发展

宫颈癌放射治疗的方式有腔内放疗和体外照射, 通常两者结合应用。近年来放疗技术得到很大发展, 有效提高照射野内剂量均匀性, 合理衔接内外照射, 使靶区治疗计划设计更准确, 提高临床治愈率, 减少了复发率。

1.1 后装腔内放疗

宫颈癌腔内后装治疗有独特的优势, 具有天然的适形性, 局部可达到很高的剂量, 保证了较高的疗效, 目前尚无其他手段可取代。

1.1.1 放射源的改进

传统腔内后装治疗采用低剂量射线的腔内治疗, 放射源有⁶⁰Co和¹³⁷Cs等。随着辐射与防护技术的发展, 近年来多采用高剂量率射线治疗宫颈癌, 放射源有¹⁹²Ir和²⁵²Cf等, 具有治疗时间短、疗效确切、并发症少、肿瘤消退快等优点^[1]。此外, 放射源的微型化使得近距离治疗特别是组织间插植治疗更为方便。目前国内多采用易于防护、半衰期短的¹⁹²Ir为放射源, 推广较好。²⁵²Cf中子腔内后装治疗还处在临床研究阶段, Marjina等^[2]报道²⁵²Cf后装放疗治疗Ⅲ期宫颈癌5 a生存率达70.9%, 明显高于⁶⁰Co (53.8%)及¹⁹²Ir(13.3%~15.2%)。1998年第三军医大学大坪医院开始引进²⁵²Cf "中子刀", 并用于宫颈癌的治疗, 取得了良好的效果^[1]。尽管报道结果满意, 但因为²⁵²Cf腔内后装治疗宫颈癌开展并不广泛, 治疗成本高, 放射生物学及放射物理学尚不成熟, 缺乏腔内装治疗和体外照射配套衔接的理论指导和实践经验, 使其发展和推广受到限制。

1.1.2 腔内剂量优化

放疗剂量不均匀造成直肠和膀胱等器官损伤, 诱发并发症, 大大降低患者的治愈率和生活质量。据国内2004年的文献报道^[3], 宫颈癌后装治疗较重的放射性直肠损伤总的发生率为13.3%, 放射性膀胱损伤8.8%。接受过放疗的患者的晚期并发症多由较高的直肠和膀胱受照剂量所致, 因此, 优化腔内剂量分布是临床宫颈癌放射治疗面临的迫切任务。目前腔内放疗减少直肠和膀胱受照剂量的措施大致可分为五种:剂量优化法、屏蔽法、通道施源器法、混合法、采用直肠回缩器法。另外, 有学者认为腔内补量照射和固定施源器有利于保护腔内正常组织。吴敬波等报道^[4], 腔内补量照射最终形成的等剂量曲线呈正梨型分布, 避免剂量曲线的变形, 减少周围正常组织的照射量, 满足宫颈癌后装治疗的剂量学要求。Garipaganoglu M等报道^[5]施源器位置变化在3.2 mm~12.1 mm, 直肠和膀胱参考剂量单次变化分别为64 cGy~75 cGy和47 cGy~58 cGy, 这说明宫颈癌腔内后装治疗时固定施源器, 尽可能减少病人移动具有重要意义。

1.2 体外照射

体外照射方式有盆腔前后对野全盆照射、盆腔四野箱式照射和多野等中心照射。采用前两者治疗时, 正常组织如小肠、膀胱和直肠受照剂量过高, 放疗反应重^[6]。随着计算机技术的发展, 近年来许多学者用3D-CRT和IMRT技术对宫颈癌进行局部治疗作了有益的尝试, 取得了良好的结果。3D-CRT和IMRT通过精确的体位固定, 精确的放疗计划设计能达到较为理想的剂量分布, 可明显改善靶区剂量分布, 减少并发症, 保护正常组织。在用3D-CRT治疗巨块型宫颈癌初步研究中, 文献[7]表明3D-CRT可局部控制率, 降低局部复发率, 从而提高生存率。但IMRT表现出更优于3D-CRT的剂量分布, 在照射野数和照射角度一样, IMRT时膀胱、直肠所受平均剂量分别只有3D CRT时的19.5%(29.3/150.3)、64.5%(538.0/833.0)、61.0% (1553.6/2546.3), 靶区平均受照剂量略高于3D-CRT^[6]。同时, 基于CT、MRI、PET等多种图像相结合的调强放疗技术, 特别是功能图像与调强放疗技术的进一步结合, 如PET-CT融合技术运用于IMRT, 实现功能调强放疗, 具有一个腔内后装放疗所不可能达到的优势, 那就是IMRT可同时治疗宫颈癌的原发区域和淋巴转移灶。

尽管影像融合技术联合3D-CRT及IM RT的体外照射技术诱人, 但大多数研究认为, 因为宫颈癌腔内放疗具有天然的"适形性", 其他放疗手段难以取代。目前, IMRT在宫颈癌放疗的应用一般为全盆照射, 仍配合腔内后装治疗^[8]。

2 辅助治疗在放疗中的应用

辅助治疗日益受到重视, 与放疗结合有效增强宫颈癌对放射线的敏感性, 大大提高宫颈癌的治愈率。目前在放疗中辅助治疗的方式有手术治疗、化学药物治疗、热疗、电化学治疗、低氧治疗、激光治疗、激素替代治疗及基因治疗的初步探讨。

2.1 手术治疗的应用

放疗和手术的联合治疗方式有术前放疗、术中放疗和术后放疗。其中前两者近几年研究比较热门, 尤其是术前放疗比较肯定, 术后放疗的价值尚在争议。

2.1.1 术前放疗

术前放疗近几年倍受关注, 疗效明显, 这主要是因为术前放疗降低癌细胞的活力, 减少种植和扩散的几率, 缩小肿瘤范围, 提高手术切除率, 降低局部复发率, 而且由于放射剂量的降低也使放疗并发症, 特别是严重并发症明显减少。目前以腔内放疗为主, 剂量给予腔内全量放疗的1/3~1/2, 手术治疗时间选择放疗后2~3周^[9]。

Chen Ms等^[10]报道Ⅱb期宫颈癌单纯放疗的5年生存率为66.5%, 术前放疗后行广泛性全子宫切除加盆腔淋巴结清扫术5 a生存率为78.9%, 认为放疗加手术治疗效果优于单纯放疗, 综合治疗确能提高疗效。杨志成等^[9]对43例Ⅱb期宫颈癌均进行术前放疗治疗后, 患者3年、5年生存率分别为77.6%、62.4%, 3年内复发率为15.3%。结果表明, 对部分Ⅱb期宫颈癌患者行术前放射治疗可提高生存率, 同时避免单纯放射治疗引起的并发症。房瑜等^[11]对20例早期巨块型宫颈癌术前应用铱源后装机阴道腔内照射治疗, 有效率达, 说明较早期巨块型宫颈癌行宫颈癌根治术前适当剂量腔内放疗, 使肿瘤缩小, 有利于手术进行, 不增加手术副损伤和并发症。

2.1.2 术中放疗(intraoperative radiation therapy, IORT)

IORT是指手术在全部或部分切除恶性肿瘤瘤灶后, 或经手术暴露不能切除的病灶, 术中在直视下向瘤床、残留灶、淋巴引流区, 单次大剂量照射, 直接杀死残存的肿瘤细胞。实施IORT时, 直接将限光筒对准术后瘤床、残留灶、淋巴引流区和亚临床灶, 定位精确, 针对这些复发危险区进行一次大剂量照射, 而对周围正常组织和器官加以保护, 能有效地杀伤癌细胞和微小的残留病灶, 减少局部复发, 延长生存时间。

目前IORT仍处于临床研究阶段, 但多数学者报道其疗效良好。Martinez等^[12]报道宫颈癌初发初治者术中放疗10 a生存率为92.8%, 复发者术中放疗10 a生存率为46.4%。随后周芙玲^[13]等对94例宫颈癌Ⅱb期患者先给予盆腔野外照射20 Gy, 分10次进行, ¹⁹² Ir后装腔内放疗, A点剂量为12~16 Gy 2次, 休息1周后行全子宫加双侧附件切除术, 关闭盆腔腹膜前利用严密熏蒸消毒的盆腔专用限光筒, 于术中予12 MeV的β射线18~20 Gy大剂量照射全盆腔, 结果发现术中放疗安全有效, 能提高宫颈癌Ⅱb期患者生存率, 特别对末妊年龄36~42岁及鳞状细胞癌更有临床应用价值。

2.1.3 术后放疗

术后放疗多用于手术切除组织边缘肿瘤细胞阳性, 淋巴或脉管转移等具有复发高危因素患者, 多采用体外照射。目前对于宫颈癌根治术后放疗的价值尚有争议。有学者认为, 术后照射可以提高生存率, 但也有学者持相反意见, 认为术后照射不但不能提高生存率, 反而增加严重并发症的发生率。

2.2 化学药物治疗的应用

化疗与放疗联合主要用于中晚期宫颈癌和复发癌, 目的是提高中晚期宫颈癌疗效, 减轻症状, 延长生存期。目前多采用以铂类为基础的联合给药, 常用的方案有PT、PVB、PVBM、BIP等, 其中顺铂(DDP)和氟脲嘧啶(5-FU)的联合用药方案是美国的国立癌症中心(NCI)推荐为局部晚期子宫颈癌的标准治疗。最近有学者报道紫杉醇、依立替康、吉西他滨单独用作放化疗药物或与铂类药物联合化疗治疗宫颈癌有较高的反应率。给药途径主要有静脉给药和动脉给药, 近年动脉给药, 特别是介入动脉给药的临床研究比较多, 并取得较好的效果, 具有提高肿瘤局部的药物浓度, 降低全身的药物浓度, 减轻化疗药物的不良反应的优点, 这恰好是静脉给药的缺点。按治疗的序贯关系分, 化疗联合放疗的方式有新辅助化疗(即放疗前化疗)、同步放化疗、放疗后化疗。其中同步放化疗的疗效比较肯定。

2.2.1 新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy, NACT)

NACT适用于Ⅰb2期及Ⅱa期巨块型宫颈癌, 目的在于使原发肿瘤体积缩小, 为放疗创造条件, 并能控制远处转移的亚临床病变。迄今为止, 关于放疗前NACT的研究较多, 多数文献研究表明, 放疗前行NACT与单纯放疗相比较, 前者生存率并未得到提高, 仅有个别研究显示NACT加放疗组的治疗效果优于单纯放疗组。Onishi H等^[14]对33例Ⅲ、Ⅳ期宫颈鳞癌, 18例放疗前予顺铂或卡铂动脉灌注化疗, 15例单纯放疗, 局部完全缓解率化疗加放疗组94%比放疗组67%高, 2 a和5 a生存率化疗加放疗组为54.5%和44. 4%, 放疗组为54.5%和50%, 两组差异无显著性。Grigsby PW等^[15]回顾分析以往报道的动脉灌注化疗加放疗与单纯放疗治疗宫颈癌的随机对照临床研究, 发现放疗前动脉灌注化疗可提高临床缓解率, 但不能减少局部复发、远处转移及改善5年生存率。然而, 1个meta分析^[16]结果显示在一定条件下放疗前新辅助化疗有益于改善生存率, 即化疗周期小于等于14 d或顺铂剂量大于等于25mg/m², 反之不利于改善生存率。

放疗前NACT是否有利于改善预后是存在争议的, 动脉灌注化疗能否改善预后仍需Ⅲ期临床试验论证。

2.2.2 同步放化疗(concurrent chemotherapy and radiotherapy, CCR)

NACT最大的缺点是, 如果化疗无效, 将延误治疗时机。从而引出了CCR, 这种治疗模式使细胞毒药物和放射线共同作用于肿瘤细胞, 协同抑制肿瘤细胞的增殖和放射损伤的修复, 不仅不延误治疗时机, 而且提高肿瘤局部控制率, 降低远处转移率, 明显改善宫颈癌生存率, 使得复发和死亡的相对危险度分别下降50%和40%。虽CCR的血液学毒性和胃肠道毒性较单纯放疗高, 但绝大多数是可逆的, 远期并发症两者相似, 同步放化疗有可能成为宫颈癌治疗的一种新的标准治疗模式。

美国的国立癌症中心(NCI)于1999年2月向全世界宣布, 肯定同时放化疗治疗中晚期宫颈癌的疗效, 提出凡接受放射治疗的宫颈癌患者, 均应同时给予化疗。董灵等^[17]将40例中晚期(Ⅱ b~Ⅳa期)宫颈癌患者随机分为两组, 单独放疗组(RT)20例, FP方案化疗联合放疗组(RT+C)20例。结果发现RT +C组的CR及有效率均高于RT组, 差异有显著性, 两组比较近期临床疗效, CR (60.0%/35.5%), PR(40.0%/25.0%), 有效率(100%/60%), 虽然毒性反应有所增加, 但可以耐受。Vrdoljak等^[18]分析了95个铂类为基础的同步放化疗随机对照试验, 4580例患者虽然临床分期、放疗剂量、顺铂、放疗的方案都不同, 但放化疗联合组总体生存率及无进展生存率分别提高16%和12%, 在Ⅰ~Ⅱ期患者占高比例的研究中更为明显, 统计学处理有显著差异, 其局部控制率和远期转移控制率也有提高。

2.2.3 放疗后化疗

放疗后化疗即辅助化疗, 多采用静脉给药, 目的是杀灭亚临床的转移灶, 适用于较晚期和复发可能性大的患者。L homme等^[19]应用CPT211治疗51例晚期、复发宫颈鳞癌患者, 结果发现, 非照射区域的病灶对化疗有效, 但照射区域的病灶对化疗的反应较差, 而且毒副反应较重。Gebblia等^[20]研究了复发或转移的宫颈癌患者应用NVB和DDP化疗, 也得出了类似的结果。可见辅助化疗的副反应比较重, 主要是放疗后骨髓功能受损以及肿瘤侵犯输尿管影响肾功能, 限制了药物的选择和剂量, 并且以往治疗引起的盆腔瘢痕和纤维化影响对病灶的观察和疗效的评价。因此, 放疗后化疗仅作为一种补充治疗或姑息性治疗手段。

2.3 热疗的应用

热疗是公认的"绿色治疗", 只要温度控制合理, 几乎无副作用。1983年, 美国首先立法把热疗列为正式的治癌方法之一。目前宫颈癌热疗多采用腔内微波加热, 即利用人体的自然腔道, 将微波辐射器从阴道插入, 利用辐射微波功率在人体组织中产生的热场对病变进行加热, 加温温度在42~48℃, 加温时间在30~40 min。

微波热疗对于肿瘤细胞的S期最敏感, 恰好弥补了X射线对S期细胞最抗拒的缺陷, 使对放射治疗不敏感肿瘤变为敏感肿瘤。大量的临床研究证明, 宫颈癌腔内热疗的效果不亚于有多年成熟经验的传统治疗方法, 它可迅速消除体积较大的肿瘤, 增强其放射敏感性, 降低放射剂量率, 从而减少放疗并发症, 还可局部消炎消肿, 减少阴道冲洗次数和阴道瘘的发生。李莎等^[21]对61例宫颈癌患者随机分为两组:热疗加放疗组(H R组) 30例, 单纯放疗组(R组)31例, 两组均采用8MV-X射线治疗, 全盆剂量38~40 Gy, 宫旁剂量10~18 Gy, ¹⁹²Ir-HDR腔内放疗剂量30~36 Gy, HR组采用915 MHz微波热疗仪, 阴道内辐射器加温42~45℃, 45 min次, 2~3次周, 共4~6次, 放疗前、后半小时进行。治疗后, 局部肿瘤缩小率HR组CR100%, R组CR77.4%, 1、2 a生存率两组无统计学意义, 3年生存率HR组优于R组, 差异有显著性(P＜0.05), 提出热疗加放疗能增加宫颈、阴道上1/3恶性肿瘤的敏感性, 提高宫颈癌患者的局部控制率和生存率, 临床疗效明显。

此外, 新型热疗宫颈癌微波辐射器的出现使宫颈癌腔内热疗的效果进一步提高, 王伟等^[22]通过改进辐射器前部的内导体结构, 产生近似桃状或倒梨状热场, 整个热场能覆盖宫颈、穹隆、宫腔等肿瘤易浸润的部位, 提高腔内热疗的疗效。

2.4 电化学治疗的应用

电化学疗法是根据Norderstrom提出的血管间质闭合电路原理, 利用直流电场及脉冲电流强制性改变肿瘤细胞的生存环境, 使肿瘤细胞丧失生存环境而死亡的新方法。此种治疗方法可直接杀伤局部病灶癌细胞, 还可能提高机体的细胞免疫力, 诱导癌细胞凋亡增加, 对不能手术、放疗或化疗无效中晚期宫颈癌患者, 可达到临床治愈、止痛、缓解症状, 延长生命的治疗效果, 而且此法易于掌握, 安全有效, 容易推广, 为治疗癌症开辟了新的途径。唐步坚等^[23]对114例临床分期为Ⅱb期以上的中晚期宫颈癌采用电化学加放射治疗(电化学治疗组)并与同期采用单纯放射治疗的68例期别相同的中晚期宫颈癌(单纯放疗组)进行中远期疗效对比分析, 结果表明电化学治疗组患者3、5 a生存率明显高于单纯放疗组(P＜0.05), 但1年生存率两组无明显差异(P >0.05), 临床期别早、肿瘤直径小及病灶呈菜花型患者电化学治疗后远期疗效较好(P＜0.05)。

2.5 低氧放疗的应用

放射治疗中采用吸入(最佳氧度)的氧气的方法, 利用正常组织与肿瘤组织对缺氧反应的时间差, 达到保护正常组织, 减轻放射反应和降低并发症的目的, 同时不降低放射线杀伤癌细胞的效果。石梅等^[24]对80例宫颈癌随机分为低氧放疗组和常规放疗组各40例, 两组均采用腔内照射与外照射相结合的方法, 腔内照射剂量(40~50)Gy/(8~10)wk, 体外照射剂量50Gy/(6~8)wk, 低氧组佩戴低氧呼吸装置(相当于呼吸含氧量为10.5%的低氧气体), 结果显示低氧放疗可减轻宫颈癌患者的放疗副作用和降低并发症的发生率, 直肠炎、膀胱炎、阴道粘连、厌食、恶心或呕吐、腹泻的发生率分别为15.0%和15. 0%、0和7.5、12.5%和45.0%、5.0%和32.5%、2.5%和12.5%、37.5%和45.1%。

2.6 激光治疗的应用

常规治疗巨块型宫颈癌通常采用增加局部放射剂量或内外联合照射的方法, 这样不可避免地增加直肠膀胱的受照剂量, 从而增加放射性直肠炎和膀胱反应的发生率。临床实践证明, 采用激光蜂窝状内凝固、分段切割治疗巨块型宫颈癌, 使宫颈呈锥形后追加发射治疗, 可缩短治疗时间, 减少患者痛苦, 减少放射剂量, 降低放疗副反应, 提高疗效, 延长生存期, 是一种比较理想的治疗方法。黄丽珍等^[25]对62例中晚期巨块型宫颈癌患者进行Nd:YAG激光内凝切除肿瘤, 术后追加放射治疗, 结果显示, 患者的3 a生存率为85.5%, 其中Ⅱ期为93. 8%, Ⅲ期为76.5%, 放射副反应的发生率为9.7%。常规放疗3 a生存率为72.0%, 其中Ⅱ期为75.2%, Ⅲ期为68.0%, 副反应发生率为13.3%~15.2%。

2.7 激素替代治疗的应用

子宫颈癌常由于术后或放疗后, 卵巢功能丧失而引起的更年期综合征, 严重影响患者的生存质量。激素替代治疗(hormone replacement therapy, HRT)能改善女性围绝经期及绝经期症状, 是目前国内外比较推崇的治疗方案。HRT对血脂波谱和激素动态平衡有良好的促进作用, 可有效改善绝经症状、预防骨质疏松、心血管疾病及老年性痴呆。对于因妇科肿瘤术后或放疗后出现更年期征候群的患者来说, HRT是惟一能从病因学上治疗的方法。

2.8 基因治疗的初步探讨

随着免疫学、分子生物学技术的提高, 一些学者开始从基因角度寻找治疗宫颈癌的方法, 如自杀基因治疗、免疫基因治疗、多药耐药基因治疗、基因替代治疗、反义基因治疗等。虽然这些方法都很不成熟, 多处于动物实验阶段, 但是, 近年的研究发现通过检测凋亡来评价宫颈癌的放射敏感性有助于设计合适的放疗方案, 基因治疗和放疗的联合治疗表现出良好的前景。目前对CaSKi、Hela两个宫颈癌细胞系的放射敏感性的研究比较多, 还有人乳头瘤病毒(HPV)疫苗的研究很受关注, 已从理论阶段进入实用阶段, 开始应用于临床前期实验, 具有广阔的应用前景。周小山等^[27]对24只雌性C57BL 6小鼠右侧后肢接种宫颈癌细胞, 7 d后进行HPV16E6 E7融合蛋白疫苗与放疗联合应用治疗, 结果发现HPV疫苗辅助放疗具有协同抗肿瘤作用。

3 展望

随着宫颈癌的发病率年轻化和筛查方法的不断改进, 近几年宫颈癌患者呈年轻化, 数量也大幅度增加, 迫切需要寻找新的方法来提高宫颈癌的治愈率。在新的方法未出现之前, 放射治疗仍是宫颈癌治疗的主要方法, 因此, 改进放射技术是提高宫颈癌放射治疗疗效的重点, 基于CT、MRI、PET等影像融合技术联合3D-CRT及IMRT能改善靶区和正常组织的受照剂量关系, 降低毒副作用, 有人预测它们将成为21世纪的体外照射技术的发展方向。此外, 辅助治疗有效提高宫颈癌对放射线的敏感性, 弥补放疗的不足, 其中术前放疗、同步放化疗和热放疗比较肯定。综上所述, 以放疗为主的综合治疗方法是今后中晚期宫颈癌治疗的趋势。当然, 病因分子生物学研究、宫颈癌疫苗的研制、基因工程的发展及其技术水平的提高是从根本上防治宫颈癌的研究方向。