2. 莱芜市中心血站;
3. 莱芜市中医医院
(1) 病种选择①膀胱肿瘤开放术后、二次手术后或电切术后者。②早期表浅膀胱肿瘤, 瘤体较小者。
(2) 病理诊断为膀胱移行上皮非典型增生者。
(3) 有心、肝、脑、肾等功能障碍不能进行手术者。
(4) 大剂量腔内灌注化疗药物不能耐受者。
1.2 临床资料本组全部病例共108例, 其中男82例, 女26例, 年龄最大84岁, 最小37岁, 平均59.4岁, 40岁以下者17例, 40~60岁者58例, 60岁以上者23例。二次以上手术者37例。详情见表 1。
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表 1 临床资料 |
应用随机表法将108例病人各自随机分为观察组和对照组, 观察组61例, 对照组47例, 两组资料经统计学处理差异无显著性。
2 方法 2.1 治疗方法非手术病例于诊断明确后, 手术病例于手术后一周开始行膀胱灌注。观察组:卡介苗细胞壁骨架4 mg加白细胞介素Ⅱ 2.5×105 u溶于50 ml生理盐水, 经导尿管注入膀胱, 保留1 h, 病人15 min更换体位一次或下床活动。每周灌注一次, 连续6次, 以后每月灌注一次, 持续一年。对照组:卡介苗细胞壁骨架5 mg加白细胞介素Ⅱ 5×105 u溶于生理盐水50 ml注入膀胱, 保留2 h, 病人15 min更换体位一次或下床活动。每周灌注一次, 连续8次为诱导治疗, 以后每月灌注一次, 持续二年。观察组同时加用0.5%MTX10 ml直肠粘膜下注射, 1次/周, 连续5次为一疗程, 以后每隔3月进行一疗程, 持续两年。
2.2 观察指标① 灌注后体征的变化。②不定期尿细胞学检查, 血常规、肝、肾功能等检查。③每三月一次膀胱镜检查。
2.3 统计方法本组所有数据均输入计算机, 采用PEMS软件进行统计。
3 观察依据及结果 3.1 主要并发症的出现治疗结束时两组患者症状出现的差别, 见表 2。
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表 2 两组主要症状改善的比较 |
观察组膀胱刺激症及血尿出现的几率明显低于对照组, (P＜0.01, 差异有显著性)。
3.2 复发率的比较观察组61例, 随访1.5年后, 有3例二次手术后、病理分级原为移行细胞癌Ⅲ级者复发, 再手术后病理分级较手术前升高, 3年后复发共10例, 其中1例因远处转移死亡。对照组47例, 6月后复发3例, 均为原病理分级为Ⅱ—Ⅲ级者。1.5年后复发8例, 有2例为第一次手术后者, 3年后复发17例。死亡5例。详细情况见表 3。
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表 3 复发情况表 |
膀胱肿瘤为最常见的泌尿系恶性肿瘤, 70 %~80%为表浅性, 术后复发率高达50%~70%以上, 且复发者30 %~40 %伴有恶性程度增加或向浸润型发展。预防其复发一直是一重要的研究课题。已知膀胱肿瘤的病因与环境和职业中的某些化学物质有关, 据此可以确定膀胱肿瘤的高危人群, 使得对选择性人群进行预防成为可能。已经证实单纯化疗的效果不理想。因此普遍认为:膀胱肿瘤术后采用药物进行膀胱内灌注对预防其复发及膀胱癌早期预防性治疗具有重要的临床意义。
理想的膀胱灌注化疗, 应该是化疗药物对肿瘤细胞敏感性高, 并能迅速在膀胱上皮内达到有效药物浓度, 而全身吸收少、毒副作用小。国内外学者多年来一直寻求有效治疗膀胱癌的模式以及术后防治复发、转移的有效措施, 目前应用最广泛的方法是腔内灌注BCG或抗癌药物, 已取得一定疗效。尤其对浅表性膀胱癌的治疗, 已得到了广泛的应用。但是副作用也较明显, 化学药物的全身毒性反应和化学性膀胱炎、免疫制剂可致发烧、血尿和严重的膀胱刺激症状等。且复发率都较高, 如噻替哌为44%、阿霉素为33%、丝裂霉素C为42%。
研究发现:膀胱药物灌注引起的膀胱局部刺激症状主要是由于药物透过粘膜下血管进入血液, 并刺激该处的神经所致。一般认为, 膀胱灌注的化疗药物浓度越高, 抗肿瘤效果愈好, 但副作用也愈大; 而在一定的药物浓度下, 药物在膀胱内的留置时间愈久, 抗癌效果愈好, 但引起的膀胱刺激症状亦愈严重。因此, 选择合适的药物及剂量, 既能达到治疗和预防膀胱癌的目的又尽可能减少副作用, 仍是临床需要解决的问题。
氨甲蝶蛉为一种酶抑制剂, 通过二氢叶酸还原酶, 使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸, 致使DNA合成障碍, 主要杀灭处于S期的肿瘤细胞而产生抗癌作用, 全身用药毒副作用较大。Shatik等于1982年用MTX治疗晚期膀胱癌, 直肠给药组18例经11-30个疗程治疗, 全部获得缓解, 毒副作用小, 且有两例骨转移消失。而静脉给药组8例经治疗均无效。经直肠给药血液吸收少, 同位素标记物研究发现, 注射15min后膀胱组织内的药物浓度是血液中的8倍, 表明MTX经直肠粘膜下注射, 可迅速扩散到周围组织、膀胱壁及淋巴引流区域, 发挥直接杀灭术中残存之癌细胞及种植于切口以外的癌细胞的作用, 防止癌的复发。同时减少了卡介苗细胞壁骨架和白细胞介素2的用量, 减轻了毒副作用。
卡介苗细胞壁骨架具有明显的免疫激活和抗肿瘤作用, 膀胱灌注后通过引起局部的炎症反应, 破坏肿瘤的生长环境, 使肿瘤细胞坏死脱落。同时可迅速活化辅助T细胞、巨噬细胞、并使之增殖, 分泌白细胞介素2(IL-2)、干扰素(TNF)等细胞因子, 产生免疫放大达到抗肿瘤作用。但剂量过大可产生较严重的毒副反应如膀胱肉芽肿、出血等。而加大剂量反而引起免疫原性弱的肿瘤增大。这与用药剂量、治疗时间、及患者的自身免疫状态有关。卡介苗细胞壁骨架与卡介苗相比具有毒副作用小、保存方便等优点, 适合临床应用。
白细胞介素2可直接激活免疫效应细胞, (如LAK细胞、CTL细胞及NK细胞等), 产生抗肿瘤作用。Hu-Land等报告用大剂量白细胞介素2膀胱灌注治疗晚期浸润性膀胱癌, 可使肿瘤体积缩小, 病人生存时间延长及生存质量提高。我们将卡介苗细胞壁骨架与白细胞介素2联合应用即将主动免疫和被动免疫相结合, 以进一步提高机体的免疫功能和抗肿瘤作用, 经临床观察, 短期疗效好。本课题通过对氨甲碟蛉局部应用联合小剂量卡介苗细胞壁骨架加小剂量白细胞介素2膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的临床观察, 证实临床效果良好, 减少了卡介苗细胞壁骨架和白细胞介素2的用量及存留时间, 毒副作用小。为临床提供了一种可行的方案。具有重要的理论及临床意义。