近年来, 随着世界核安全形势的紧张以及放射治疗的迅速发展, 尤其是美国9.11事件后, 辐射损伤防护药物的研究再一次引起人们的关注。细胞因子、植物提取物、中草药等药物的研究已取得了瞩目的成就, 笔者拟就这一领域的研究进展作一综述。

1 细胞因子 1.1 IL-1

IL-1是第一个被证明具有辐射防护作用的细胞因子。一定剂量的IL-1可通过清除自由基而降低内外因素引起的损伤。田芙蓉^[1]等, 对BALB/C雌性小鼠在接受⁶⁰Co-γ射线11.5 Gy照射后1及24 h, 后肢肌注IL-1β6.6 ug/ kg, 发现IL-1β组外周血, 肝脾中SOD、GSH活性升高。联用酵母RNA4mg/ kg时, SOD、GSH活性增加更加显著。SOD、GSH可与放射产生的自由基结合, 使自由基消耗下降, 从而间接发挥抗辐射作用。IL-1对受照动物的辐射防护作用与给药的时间密切相关^[2]。

1.2 IL-6

IL-6主要由淋巴细胞产生, 成纤维细胞和单核巨噬细胞亦可产生。IL-6可促进受照小鼠免疫功能及造血功能的恢复, 提高照射小鼠的存活率。IL-6是一种多途径发挥生物活性的细胞因子。IL-6可显著降低荷瘤小鼠正常组织(肝、脾、骨髓、脑)组织匀浆中活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)水平, 提高GSH-Px(谷胱甘肽过氧化物酶)和过氧化氢酶(CAT)活性, 而起到辐射防护作用^[3]。IL-6还可刺激残余骨髓造血干细胞的增殖、分化发挥作用, 而不是通过抑制照后即刻细胞程序性死亡作用的^[4]。还有研究表明^[5], IL-6可能通过促进脾细胞Bcl-2蛋白表达, 抑制氧自由基对脾细胞的损伤作用, 延长脾细胞的寿命, 增强其免疫功能, 而起到一定的防护作用。IL-6对不同组织细胞辐射保护作用是不同的, 这可能与机体细胞中IL-6R的数量, 亲和力与IL-6信号传导途径存在差异有关^[3]。

1.3 IL-11

IL-11是一种具有多种功能的细胞因子, 它可促进正常动物的造血功能, 使外周血小板数明显升高。rhIL-11可明显刺激正常及造血功能低下病人骨髓巨核系、粒系和红系造血祖细胞的增殖, 升高外周血小板、白细胞和红细胞数^[6]。

对8.0 Gy照射猴用60 ug/ kg.d的rhIL-11加rhG-CSF 10 ug/ kg.d, 于照射当天开始, 连续21 d皮下注射, 结果显示:给药组动物一般状况, 如恶心、呕吐、腹泻等症状均较对照组为轻。且对照组动物于照射后12 ~ 21天相继死亡, 平均存活时间为18.2 d。治疗组四只动物照射后45 d全部存活, 外周血小板、白细胞和红细胞数恢复到接近照射前水平。照射后45天活杀动物经病理组织学观察, 表明骨髓造血功能基本恢复^[7]。作者在以往的实验中还观察到, 对3.0 Gy照射猴用rhIL-11给药后2周内治疗组外周血红细胞数比对照组降低10%-20%, 且给药剂量越大下降越明显。Dyskstra等^[8]发现使用rhIL-11后可增加血浆容量, 认为红细胞和血红蛋白的降低可能与此有关。

1.4 IL-10和IL-17

IL-10由激活的单核细胞、激活的T细胞、角质化细胞产生, 可降低APC的共刺激功能以及APC分泌IL- 12, 抑制细胞介导的免疫反应, 导致外周耐受。用抗IL-10单抗可阻断紫外线诱导的免疫抑制效应和致炎效应, 上调MHC(主要组织相容性复合物), 恢复APC功能, 上调IL-12, 从而恢复机体免疫功能, 达到辐射防护的效果^[9]。

IL-17是由155个氨基酸组成的糖蛋白, 主要由激活的CD4⁺T细胞和双阴性的CD4^-、CD8^-T细胞产生, 可刺激巨噬细胞产生TNF-α和IL-1β, 刺激成纤维细胞产生IL-6、IL-8, 刺激滑膜细胞产生G-CSF和PGE2。IL-17可有效动员造血祖细胞和原始造血干细胞。IL-17对受照小鼠造血祖细胞的作用呈线性相关, 并且与造血祖细胞的分化阶段和照射后给予IL-17的时间有关^[9]。此外, IL-17还可增加IL-12、EPO(促红细胞生成素)的产生.表明, IL-17在辐射防护中有重要作用。

1.5 rhIL-3和GM-CSF

崔玉芳等^[10]对3.0 Gy-γ线照射恒河猴外周血淋巴细胞损伤的防护实验发现, 单独应用rhIL-3 20、60 ug/ kg/ d时, 无辐射防护作用, 而与GM-CSF联用后, 能明显抑制照射引起的淋巴细胞百分数的降低以及T和TH细胞的降低, 证实了以上两个造血生长因子不仅对粒系造血系统辐射损伤具有防护作用, 而且对淋巴系统的损伤也有一定的防护作用。作者认为其机理可能是rhIL-3 +GM-CSF组抑制了淋巴细胞Bax蛋白的升高和BCl-2蛋白的降低, 从而降低淋巴细胞凋亡率, 发挥辐射防护作用的。

还有实验证实, IL-2、4、6、7也可通过对淋巴细胞BCl-2表达的增强, 达到辐射防护作用^[11]。

1.6 SCF

SCF曾被命名为肥大细胞生长因子、干细胞因子、ckit受体配体, 现通称干细胞因子。SCF是跨膜酪氨酸激酶受体(c-kit receptor)的配体。SCF对受电离辐射照射后的动物或人的造血恢复具有非常明显的作用.SCF可用于治疗因放疗、化疗及骨髓功能衰竭等引起的难治性贫血。它可能通过以下几条途径发挥作用: ①SCF作用于多系的造血细胞生长因子, SCF本身不刺激集落的生成, 但与其他生长因子(GM-CSF, G-CSF, EPO, IL-1, 3, 5.6, 7, 9等)有较好的协同作用, 能促进多系造血祖细胞的增殖与分化。②SCF对肥大细胞的发育和生存也有重要作用。目前认为, SCF的辐射防护效应主要是它抑制凋亡和促进细胞周期进程的结果, SCF抗辐射效应中的另一重要因素可能是肥大细胞的参与^[12]。

1.7 PF4

PF4即血小板第4因子, 能选择性, 可逆性的阻止正常造血祖细胞处于静止期, 减少放化疗引起的损伤^[13]。顾宏涛等^[14]对小鼠采用7 Gy ⁶⁰Co-γ射线全身照射, 照射前分别应用WR-2721和PF4腹腔注射, 结果显示WR-2721和PF4可以减少造血细胞坏死、凋亡, 增多CFU-S, 还能减轻骨髓基质水肿、出血, 而PF4造血保护作用更强。

2 植物提取物 2.1 葡多酚(GPP)

是从葡萄核中提取的一种天然植物多酚物质, 国外多称之为原花青素(procyani-dins).国外研究报道, GPP具有抗氧化、抗自由基损伤、抗肿瘤和血管活性等多方面生理功效。国内钟进义、栗世如作了较多研究, 作者通过实验发现, GPP对辐射引发的DNA损伤具有良好的防护作用, 且呈明显的剂量反应关系。体外实验还发现GPP具有促进DNA损伤、修复的作用。其机制可能与GPP能抑制体内自由基产生, 降低脂质过氧化反应程度有关^[15]。GPP还对⁶⁰Co-γ线全身照射的雄性小鼠, 具有抑制睾丸染色体畸变和精子畸形, 减轻睾丸组织脂质过氧化损伤的作用, 且防护作用高于同剂量的维生素C。其机制与GPP的抗氧化活性密切相关^[16]。

2.2 茶多酚(tea polyphenol, Tp)

Tp具有抗辐射、抗癌和抗衰老等多方面的功效。茶多酚能明显提高辐照后小鼠的存活率、外周血白细胞数, 外周血SOD活性、降低骨髓嗜多染红细胞微核率^[17], 发挥辐射防护作用。其机理可能与下列因素有关:茶多酚具有较强的抗氧化和清除自由基的作用。茶多酚同时也是一种免疫增强剂, 能抵抗由辐射引起的免疫机能降低, 起辐射防护作用, 可能与其含有多酚性羟基结构有关。

3 中草药

国内对于中药作为放射防护剂的研究, 已经从20世纪50年代后期开始了。中草药具有药源广、毒性低等优点, 许多中草药具有抑制自由基的产生, 增强自身的抗氧化能力, 提高机体的免疫功能, 减轻DNA损伤, 增强DNA修复等功能。

3.1 中药复方的辐射防护作用 3.1.1 补肾泻肝方

补肾泻肝方能改善辐射小鼠的外周血象, 增加骨髓有核细胞数(BMNCS), 增加粒系祖细胞集落形成单位(CFU-G)产量, 对放疗所致的白细胞减少有显著疗效^[18]。其机理可能与补肾泻肝方能增加辐射诱导的内源性辐射防护剂IL-1基因的表达, 同时降低辐射诱导的与造血细胞凋亡有关的凋亡基因Wtp53的表达有关^[19]。

3.1.2 地甘口服液

由熟地黄, 炙甘草为主组成。地甘口服液可通过促进干祖细胞和基质细胞集落的形成来达到保护造血系统, 抗辐射损伤的目的, 进一步研究表明, 地甘口服液不仅能增强造血干细胞粘附分子的表达, 而且还能促进基质细胞粘附分子的表达, 通过骨髓细胞周期素基因cylin D1的转录水平, 使造血细胞不断分化成熟和向外周循环输送, 起到补血的作用^[20]。

3.2 单味中药的辐射防护作用 3.2.1 人参

能提高放疗后小鼠空肠隐窝细胞的存活率, 增加内源性脾克隆形成率, 减少细胞凋亡。人参中的脂溶性酸性物质、游离糖和皂甙类可能发挥着主要的放射防护作用^[21]。

3.2.2 灵芝

含有多糖、多肽、氨基酸、核苷和碱基类化合物等多种生物活性成分。灵芝能提高辐射后小鼠30 d存活率、平均存活时间、白细胞总数, 提高巨噬细胞吞噬能力等多种功能^[22]。其辐射防护机理可能有以下几方面: ①灵芝多糖可清除辐射产生的自由基, 对细胞膜脂质过氧化也有抑制作用; ②灵芝多糖能促进骨髓细胞蛋白质、核酸的合成, 加速骨髓细胞分裂增殖, 从而刺激骨髓造血功能, 达到抗辐射损伤的目的; ③灵芝能明显促进T淋巴细胞增殖, 增加抗体生成的细胞数, 提高单核巨噬细胞吞噬能力, 有效地维持机体免疫功能, 从而提高机体抗辐射损伤能力。

3.3 中药中不同组分的辐射防护作用 3.3.1 多糖类

多糖为一大类天然产物, 具有能量储存、结构支持, 防御和抗原决定性等多方面的生物功能。研究发现多种多糖(红景天多糖、黄蘑多糖、木耳多糖、海藻多糖等)具有明显的抗辐射作用。①多糖能促进造血细胞的增殖与分化, 对骨髓有核细胞与CFU-S产生一定的影响, 对GM-CFU的数量有增多作用, 从而使外周血白细胞数升高; ②多糖能通过对体液免疫、细胞免疫、单核巨噬细胞、细胞调节因子的调节, 增加机体的免疫功能^[23]。③多糖能使辐射所引起的迟发型超敏感性反应低下和SOD活性下降明显恢复, 过氧化水平降低, 清除自由基等发挥辐射防护作用^[24]。

3.3.2 皂甙类

肉苁蓉总甙(GCS)可明显增强小鼠红细胞、SOD活性, 降低血清MDA含量, 提高肝肾组织DNA、RNA含量及脾核酸含量的恢复。GCS对核酸的保护作用及辐射防护作用与其抗脂质过氧化作用密切相关^[25]。

综上所述, 放射防护剂的研究范围日益广泛, 并取得了很大的进步。但仍存在许多的问题, 如:放射防护剂对肿瘤组织的作用如何, 目前研究较少; 临床最佳用药时机; 用药剂量; 辐射防护剂作用的有效部位, 作用靶点, 作用机理等, 还有待进一步研究, 而且辐射防护剂的研究目前大多仍处于基础研究阶段, 距离临床应用尚有一段过程。我们期待着能够寻找到更加有效的、适合应用于临床的放射防护剂早日出现。