在放射治疗中, 剂量是影响肿瘤控制概率(TCP)的主要因素之一, 理论研究表明, 当肿瘤内生物学参数取值均匀时所获得的TCP值最大^[1]。但该结论是在假设肿瘤生物学参数取值均为定值时得到的, 在实际情况下, 肿瘤内的生物学参数取值是不均匀的, 如由于肿瘤中不同部位含氧状况的不同会造成辐射敏感性在肿瘤中呈一定分布等^[2]。下面将用已提出的考虑因素较全面的TCP计算模型结合求极大值的拉格朗日乘子方法进行初步探讨。

1 材料和方法 1.1 用拉格朗日乘子方法推出TCP最大时的条件

假设将球型肿瘤沿径向均分为等间距的N个小球壳, 则由已提出的TCP计算模型, 外照射治疗后第i个小球壳的TCP值为^[3]:

(1)

其中, ρ_i是小球壳内的克隆源性细胞密度, cm^-3; V_i是小球壳的体积, cm³; d_i是小球壳的吸收剂量, Gy; α_i和β分别是线性平方(L-Q)公式中反应辐射敏感性的一次项和平方项系数, Gy^-1和Gy^-2; T₁, T₂…T_n-1是n次分次治疗间的时间间隔, d; T_r是DNA单链断裂半值修复期, d; T_P是克隆源性细胞的倍增时间, d。则整个肿瘤的TCP就是所有TCP_i的乘积, 即:

(2)

由于正常组织耐受剂量的限制, 最大处方剂量要受到限制, 所以, 假设肿瘤总的吸收能量E_总一定, (由于剂量分布均匀时, 能量=剂量×体积, 所以, 也可认为是整个肿瘤内的平均剂量一定)即:

(3)

E_i是第i个小球壳的吸收能量。根据拉格朗日乘子方法^[4], 要求满足条件(3)的(2)式的最大值, 可引入以下辅助函数:

(4)

λ是拉格朗日乘子。则满足下列条件时可使TCP达到最大:

(5)

(6)

其中, j是[1, N]区间上的任意一个整数。上述条件中式(6)是满足的, 所以由式(5)有:

(6)

上式的意义是:对任一小体元, 其等式左边几项的乘积均为定值, 如果假设治疗时以第M个小体元为参考, 则有:

(7)

如果小球壳足够的小, 则第i个球壳的吸收剂量可认为是均匀分布的, 可由吸收剂量的定义d_i=E_i/m_i求得, 代入上式有:

(8)

设T=T₁+T₂+…T_n-1, 则由式(1)可得:

(9)

其中,

所以:

(10)

将上式代入(8)式将得到总治疗能量一定时获得最大肿瘤控制概率的条件:

(11)

1.2 假设条件下TCP最大时的剂量关系表达式及计算

式(11)是任意肿瘤生物学参数取值分布时获得最大肿瘤控制概率的条件, 但该式相当复杂, 要解出任意小体元j和参考小体元Μ间的剂量关系非常复杂, 为说明问题, 下面假设β=0来进行计算, 此时式(11)变为:

(12)

将式(1)代入可得:

(13)

假设使用周一至周五每天1次的常规分次方式治疗半径R= 5 cm的球型肿瘤, 治疗时间为6周, 则总的时间间隔T=39 d。根据资料^[5~7], 计算时取T_P=5 d, 假设肿瘤中克隆源性细胞密度ρ密度自肿瘤中心沿径向从10⁷ cm^-3线性减少为10⁶ cm^-3, 辐射敏感性α自肿瘤中心从0.4Gy^-1线性减少为0.2 Gy^-1或0.3 Gy^-1, 肿瘤被沿径向分为等间距的105个小球壳, 通过计算, 分别画出上述假设α和ρ不均匀分布情况下, 剂量均匀分布及最佳剂量分布时TCP与肿瘤中不同平均剂量值(即不同的总吸收能量)的关系曲线进行分析。

2 结果与讨论

不同α和ρ取值分布时, 最佳剂量分布及剂量均匀分布的TCP与整个肿瘤中的平均剂量关系曲线如图 1、2所示。则可知, 当肿瘤中α和ρ取值分布不均匀时, 文中推得的最佳剂量分布时的TCP与整个肿瘤平均剂量的关系曲线要好于剂量均匀分布时的曲线, 而且, 随着α取值变化的增大, 两者之间的差距越来越明显。这说明当肿瘤的生物学参数取值分布不均匀时, 不均匀分布的剂量也能达到较好的治疗效果。

计算时假设:α自肿瘤中心从0.4 Gy^-1线性减少为0.3 Gy^-1, ρ自肿瘤中心从10⁷ cm^-3线性减少为10⁶ cm^-3, T_P=5 d, β=0, T=39 d, R=5 cm。

本文的目的是想说明, 理想的最佳剂量分布要根据肿瘤的生物学参数取值分布确定, 有时并不需要使剂量在肿瘤内达到绝对均匀分布也有可能获得较好的治疗效果。例如, 一般的等剂量曲线是从肿瘤中心向边缘部位递减的, 此时要使剂量均匀分布就必须在边缘部位增加剂量, 如果其生物学参数取值分布遵循本文假设的自肿瘤中心向边缘部位递减分布, 则此时也许不必在边缘部位增加剂量就能达到理想效果, 从而可节省一部分治疗时间和剂量。

计算时假设:α自肿瘤中心从0.4 Gy^-1线性减少为0.2 Gy^-1, ρ自肿瘤中心从10⁷ cm^-3线性减少为10⁶ cm^-3, T_P=5 d, β=0, T=39 d, R=5 cm。

本文仅计算了假设ρ和α分布不均匀的情况, 但由式(11)可知, 在假设给予肿瘤部位一定治疗能量时, 如肿瘤内的其他生物学参数取值分布不均匀, 则相应的剂量分布也应该不均匀才能获得最大的TCP。而如果参数取值不变, 则该条件变为剂量均匀分布, 这与Webb S等人的结果^[1]是一致的。当然, 虽然本文假设治疗时给予肿瘤一定的总治疗能量在理论上讲是可行的, 但在现实中是不太可能的, 这是因为现有的治疗技术还不能使能量在肿瘤中按人为意志分布。

所以, 应根据生物学参数的取值分布来确定获得最大TCP的剂量分布, 当生物学参数取值在肿瘤内分布的不均匀时, 并不需要盲目追求肿瘤中剂量分布的均匀性, 因为不均匀的剂量分布也可能获得理想效果。