毒性弥漫性甲状腺肿(Toxic Diffuse Goiter TDG)又称格雷夫斯病(Graves' Disease GD), 已公认是一种自身免疫病。放射性碘(¹³¹Ⅰ)是治疗此病的方法之一^[1]。为探讨¹³¹Ⅰ治疗后TDG患者细胞因子变化及其临床意义, 我们研究了¹³¹Ⅰ治疗前后TDG患者血清中可溶性白细胞介素-2受体(Soluble Interleukin-2 Receptor SIL-2R)水平近期、远期动态变化及其临床意义。并与抗甲状腺药物治疗进行了比较。

1 材料与方法 1.1 病例选择及分组

所有患者均排除其他免疫性疾病, 并确诊为TDG至少10个月以上, 抗甲状腺药物(ATD)治疗10个月以上。共分四组:(1)ATD组:正进行ATD治疗, 拟行¹³¹Ⅰ治疗之TDG患者22例。男6例、女16例, 平均年龄(37.8±12.5)岁。一月前抗甲药物减量, 采血前一周停用; (2)¹³¹Ⅰ治疗后2~4个月复查组(下统称复查组):23例, 男7例, 女16例, 平均年龄(35.4±18.2)岁; 其中, 2个月复查组13例(下称2月复查组), 4个月复查组10例(下称4月复查组); (3)¹³¹Ⅰ治疗后2~5年随访组(下称随访组):24例, 男6例, 女18例, 平均年龄(38.6±17.5)岁; (4)正常对照组:共24例, 男9例, 女15例, 平均年龄(30.6±11.2)岁; 均系健康体检者。以上均空腹自肘静脉处采血4ml, 分离血清后置-20℃保存, 二周内测定。

1.2 统计学处理

样本均值比较时, 进行t检验。样本率的检验采用行乘列表的卡方检验。

1.3 观察指标及方法

(1) SIL-2R水平测定:酶联免疫吸附技术(ELISA法)。试剂盒购自北京邦定泰克生物技术有限公司; 甲状腺激素水平测定:游离甲状腺素(FT₃)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT₄)、促甲状腺素(TSH)均采用RIA法; 严格按照说明书操作。(2)疗效评价:临床症状及体征按文献^[1]进行统计, 结合FT₃、FT₄、TSH进行疗效判断。治愈:FT₃、FT₄、TSH恢复正常, 甲状腺缩小至正常, 症状、体征完全改善; 缓解:FT₃、FT₄较治疗前降低, 甲状腺有所缩小, 症状、体征部分改善; 无效:FT₃、FT₄、TSH较治疗前无变化或增高, 甲状腺大小无明显变化, 症状、体征无改善或加重。(3)TDG患者治疗方案、适应症、相对适应症、¹³¹Ⅰ给予剂量均按文献^[2]进行。其中, ¹³¹Ⅰ给予剂量(kBq)按"(1850~3700)kBq/每克甲状腺组织×甲状腺估计重量(g)÷甲状腺最高¹³¹Ⅰ摄取率(%)"进行计算, 空腹一次性服用。

2 结果 2.1 各组甲状腺激素水平测定结果

对ATD组、复查组、随访组FT₃、FT₄、TSH进行测定, 结果见表 1。需指出的是, 本组资料中, ATD组由于采血前一月减量, 一周前停用抗甲状腺药物, 故不同于一般情况下足量使用维持量抗甲状腺药物治疗TDG, 其甲状腺激素水平升高也就不难理解了。¹³¹Ⅰ治疗后之复查组, FT₃水平居各组之首, 但FT₄水平已开始降低, 进一步观察则发现, ¹³¹Ⅰ治疗后2月时, FT₃水平〔(28.88±4.67)pmol/L〕尚低于4月时〔(34.00±5.19)pmol/L〕; FT₄水平〔(41.03±6.16)pmol〕。/L]则高于后者〔(20.87±3.67)pmol/L〕。而随访组则已恢复正常。

2.2 各组SIL-2R水平测定结果与疗效评价

对各组SIL-2R水平测定结果与各组疗效进行评价, 结果见表 2。就SIL-2R水平而言, 以复查组为最高, 其中¹³¹Ⅰ治疗后2月复查组, SIL-2R水平为(823.08±47.50)U/ml(n=13), 4月复查组为(563.01±106.36)U/ml(n=10), 已接近ATD组, 但均高于随访组、对照组。同时进行疗效评价, ATD组、复查组均无治愈者, 唯随访组治愈率达91.7%, 远高于上述二组。

2.3 SIL-2R水平与FT₃、FT₄相关性分析结果

将¹³¹Ⅰ治疗后之复查组、随访组SIL-2R水平分别与FT₃、FT₄进行相关性分析, 发现SIL-2R水平与FT₃呈高度正相关(r=0.73), 与FT₄亦呈高度正相关(r=0.73)。表明SIL-2R水平与¹³¹Ⅰ治疗后TDG患者甲状腺分泌甲状腺激素功能密切相关, 从另一侧面提示SIL-2R与TDG患者预后密切相关。

3 讨论

一般认为IL-2R同IL-2一样, 均为T细胞活化的标志。有学者认为, GD患者体内IL-2/IL-2R水平异常, 表明GD患者存在细胞因子的免疫调节紊乱且与高甲状腺素血症有关^[3], 但另有学者在体外试验中发现甲状腺素对SIL-2R水平无直接影响^[4]。现行治疗手段中, 抗甲状腺药物可使上述紊乱得以纠正^[5]。本研究表明, TDG患者体内的确存在SIL-2R水平的异常升高, 使用非足量之抗甲药物只能部分纠正上述异常; ¹³¹Ⅰ治疗初期SIL-2R会急剧上升尔后开始下降, 至2-5年随访时则恢复正常。此时患者症状体征均消失, 甲状腺激素水平亦正常, 提示¹³¹Ⅰ对SIL-2R水平的影响呈双相性, 并与预后密切相关。

¹³¹Ⅰ对GD患者免疫系统的影响, 有学者提出了首发效应(first response)和后续效应(second response)假说。即¹³¹Ⅰ首先导致甲状腺细胞坏死, 并释放抗原至血液循环中, 致甲状腺刺激免疫球蛋白水平急剧上升, 加剧针对促甲状腺激素受体(TSH-R)及其肽类的细胞介导的免疫反应, 在临床上表现为伴有突眼的GD患者¹³¹Ⅰ治疗后初期眼部症状加重、突眼加剧。¹³¹Ⅰ治疗的后续效应会破坏残余的甲状腺组织, 减少抗原性刺激作用, 降低有关抗体水平, 减弱细胞介导的针对TSH-R的细胞免疫反应, 最终使GD缓解^{[6, 7]}。鉴于上述机制, ¹³¹Ⅰ治疗后GD患者佐以强的松等免疫抑制剂, 以降低¹³¹Ⅰ治疗后GD性突眼的加剧, 提高疗效是合理可行的。本研究结果支持上述假说, 并提示SIL-2R可作为TDG患者临床疗效评价、预后转归的有效指标, 有助于自身免疫病治疗机制的阐明、临床转归及预后的判断。其他细胞因子在¹³¹Ⅰ治疗后TDG患者体内的变化, 我们将做进一步探讨。