放射性核素内污染或重金属中毒后, 应用鳌合剂促排治疗是放射医学应急处理的主要措施, 但在排出体内放射性核素和重金属元素的同时, 也排出了体内的微量元素, 从而产生毒性症状。如促排药物DTPA(又名促排灵), 若临床使用时间较长, 会引起机体Zn²⁺、Mn²⁺的耗竭, 影响核酸和蛋白质的合成, 引起肝、肾、肠粘膜的损伤, 造血抑制和心血管系统的不良反应^[1]。Fukud。等曾报道DTPA对大鼠心血管系统的急性效应^[2], 可能与血钙、血钾浓度改变有关。8102、S186、8307、7603是我们研究的促排药物中效果较好的赘合剂。8102^[3]、8307^[4]、7603^[5]对²³⁴Th、¹⁴⁴Ce均有较好的促排效果, 8102还对铀有较理想的促排作用^[6]; S186选择性对放射性铭中毒有较好的治疗效果, 其中8102、S186疗效高、毒性低, 亦无明显蓄积毒性^{[7, 8]}。本文报道鳌合剂8102、S186等对犬心血管系统的影响, 为人体试用提供依据。

1 材料与方法 1.1 药物

8102、S186、7603均由我室合成, 8307由上海医科大学药学院有机化学教研室合成提供, 临用时新鲜配制成PH=7的水溶液。

1.2 动物

Beagle犬, 雄性, 体重7~9kg, 由上海医科大学动物部提供。

1.3 方法

犬以3.5%戊巴比妥钠溶液静注麻醉后进行股动脉分离、插管, 然后连接于SJ-42型多导生理记录仪, 于给药前、给药后0.5, 5, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180分钟观察并记录犬的平均动脉压、EKG, 并定时取血, 按我们以前报道的用EDTA络合滴定法测定血刻清钙^[9], 每组用犬2条。各鳌合剂均分别给予静注或肌注给药剂量100mg/kg, 7603降低给药剂量为50mg/kg。

2 结果 2.1 螯合剂对犬心血管系统的影响 2.1.1 静注鳌合剂对犬心血管系统的作用

从表 1.2.3可见, 静脉给予8102、S186剂量100mg/kg时, 在观察的3小时内血压、心率、EKG给药前后均无明显变化, 仅于注入后30秒血压、心率、Q-T间期略有改变。

8307静注100mg/kg时, 血压于静注即(30秒)有较大幅度下降, 心率略有加快, 5分钟后恢复, EKG测定未观察到异常。

犬静注7603 100mg/kg时, 即刻出现呼吸加快、急促, 血压急骤下降, 由18.9kPa降至3.1kPa, 心率明显减慢, EKG出现S-T段显著压低, T波平坦, 出现心肌缺血的表现, 2~3分后呼吸停止, EKG出现T波倒置, 多发性室性早搏, 最后死亡。降低7603静注剂量50mg/kg, 仍出现呼吸即刻加快、血压明显下降, 心率加快、Q-T间期延长(0.06秒), T波由直立变为平坦, 但在5分钟后上述指标均恢复正常。

2.1.2 肌肉注射鳌合剂对犬心血管系统的影响

分别肌肉注射与静注相同剂量的8102、S186、8307、7603等鳌合剂100mg/kg, 对犬的血压、心率、EKG均无影响。

2.2 整合剂对犬血钙、血钾的影响

从表 4可见, 赘合剂8102、S186、8307给药剂量为100mg/kg时(即分别为0.21, 0.29和0.29mM), 在静注后5~15分, 血钙均出现不同程度的下降, 其中静注8102后血钙下降较明显。通常静注赘合剂后5分钟血钙降至最低水平, 随后逐渐回升, 一般在给药后30分钟血钙均可恢复正常水平。

静注上述鳌合剂后于5~15分钟内, 出现犬血钾略有升高, 但无明显变化。

肌肉给予8102、S186、8307、7603 100mg/kg时, 对犬血钙均无明显影响。

3 讨论

实验结果显示了4种鳌合剂给药剂量(100mgk/g)为人用量的5倍时对犬血压、心率、EKG、血钙和血钾的影响。当肌肉注射鳌合剂时, 未观察到对上述指标的任何影响, 但在静脉给药时, 各鳌合剂对心血管系统的影响程度各异, 其中S186、8102、8307的副作用较小, 8102使血钙一过性明显降低, 8307使犬血压瞬时下降; 7603毒性较大, 静注即刻以上指标明显改变, 动物于2~3分钟后死亡。Fukada等曾报道DTPA对动物心血管系统的不良反应是由于血钙明显降低所致, 我们的研究也同样证实7603、8102、8307等鳌合剂对犬心血管系统的急性效应主要与血钙下降有关。例如, 静注7603 100mg/kg, 动物2~3分钟后死亡, 死前血压骤降, EKG呈现S-T段显著压低, T波平坦至倒置, 多发性室性早搏等, 在我们以前进行的7603急性中毒的解救研究中, 犬静注7603急性中毒死亡的症状主要为抽搐, 似为急性低钙所致, 若给予10ml10%葡萄糖酸钙, 静注7603总剂量达200mg/kg, 动物无任何不良反应^[10]。本研究中肌注7603 100mg/kg, 对犬心血管系统无任何不良反应, 这与肌注时药物有一吸收过程, 血液中浓度不可能达到静注时的高浓度, 故血钙不会明显降低所致。在以前报道的狗的长期毒性试验中^[10], 肌注7603 100mg/kg, 连续3个月, 未出现动物死亡, 也未发现心电图异常。由此可见, 以上4种鳌合剂若在人体试用或临床应急使用时, 肌肉给药不会引起心血管系统的不良反应。