2. 广东众生睿创生物科技有限公司, 广东 广州 510663
2. Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd., Guangzhou 510663, China
生理药动学(physiologically-based pharmacokinetics, PBPK) 模型是一种将机体的生理学过程与化合物的理化性质和其他已知信息结合起来, 采用数学方法定量预测化合物在动物或人体内药动学特征(吸收、分布、代谢、排泄) 的一种技术[1], 其在新药研发领域的作用越来越受到人们的重视。PBPK模型可根据非临床数据预测化合物在人体的药动学特征, 根据单个剂量的药动学数据预测其他剂量或其他给药途径的药动学, 根据一个种族人群的药动学数据预测其他种族、年龄或疾病状态人群的药动学, 以及根据特定的药物相互作用结果预测其他药物相互作用[2, 3]。与传统药动学模型不同, PBPK模型是一种机制性模型, 它有助于人们对临床结果机制的认识, 也会对临床开发的决策产生影响。一些基于PBPK模型的数据还可作为申报资料, 支持新药申请过程中某些试验的豁免或作为说明书的补充。据统计, 2008~2017年, 美国药品监督管理局共接收了254项涉及94个新药的PBPK申报资料[4]。
本文所研究的ZSP1601是一种新的非选择性泛磷酸二酯酶(pan-phosphodiesterase, pan-PDE) 抑制剂, 对pan-PDE具有较强的抑制活性。ZSP1601可显著抑制脂多糖诱导大鼠的肿瘤坏死因子α的合成, 对动物非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH) 模型和四氯化碳所致的肝损伤模型有明显的改善作用[5]。NASH又称代谢性脂肪性肝炎, 是非酒精性脂肪性肝病的一种发展形式, 好发于中年特别是超重肥胖个体, 其病因与一系列代谢紊乱疾病关系密切, 如糖尿病、肥胖等[6, 7], 目前仍然没有有效的治疗药物。ZSP1601临床拟用于NASH的治疗, 现已完成临床前研究和一项健康志愿者的I期临床研究[5], 目前正在开展用于NASH患者的Ib/IIa期临床试验。
本文根据ZSP1601的非临床数据建立了其在人体的PBPK模型, 并进行了特定人群的药动学预测。该工作有助于人们对ZSP1601人体吸收、分布、代谢和排泄过程的了解, 也将为ZSP1601的后续临床研究提供参考。
材料与方法实验材料 ZSP1601由广东众生睿创生物科技有限公司提供; 人结直肠癌细胞(Caco-2) 从美国模式菌种收集中心引进(产品编号: HTB-37); SD大鼠和比格犬的肝微粒体购自美国Xenotech公司, 批号分别为1310030和1310086; 人肝微粒体购自美国BD Gentest公司, 批号为38290; 对照药阿替洛尔、普萘洛尔和地高辛购自美国Sigma-Aldrich公司, 批号分别为A7655、P0884和D6003; GF120918购自加拿大Toronto Research Chemicals公司, 批号为E489000; 其他试剂为化学纯或分析纯, 购自国药化学试剂有限公司。
实验动物 SD大鼠, 体重约200 g, 由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供, 合格证号为2013001807730; 比格犬, 体重约10 kg, 由北京玛斯生物技术有限公司提供, 合格证号为11400600000657。动物实验经苏州药明康德新药开发有限公司动物管理及使用委员会批准, 批件号为SZ20140916。
Caco-2双向渗透性实验 将传代的Caco-2细胞以1×105细胞/cm2的密度种在Transwell-96孔板里, 于37 ℃、5% CO2、95%相对湿度条件下培养25天后进行转运实验。采用荧光黄检测实验测试Caco-2细胞层的完整性。转运缓冲液为含有10 mmol·L-1 HEPES的Hank's平衡盐溶液(pH 7.4)。试验药ZSP1601、对照药(阿替洛尔、普萘洛尔和地高辛) 和P-gp抑制剂GF120918以DMSO溶解后用转运缓冲液稀释, 试验药终浓度为0.5、5和50 μmol·L-1, 对照药终浓度为2 μmol·L-1, GF120918终浓度为10.0 μmol·L-1。加样后启动双向转运实验[顶端到基底端(A→B) 和基底端到顶端(B→A)], 于37 ℃、5% CO2、95%相对湿度条件下孵育120 min。采用LC-MS/MS法测定Caco-2细胞A侧和B侧的试验药浓度, 对照药以峰面积比值进行半定量分析。按公式1计算表观渗透系数(Papp, ×10-6 cm·s-1), 按公式2计算外排比(ER)。
$ {P}_{\mathrm{a}\mathrm{p}\mathrm{p}}=\frac{{V}_{\mathrm{R}}}{\mathrm{A}\mathrm{r}\mathrm{e}\mathrm{a}\times \mathrm{T}\mathrm{i}\mathrm{m}\mathrm{e}}\times \frac{{C}_{\mathrm{R}}}{{C}_{0}} $ | (1) |
$ \mathrm{E}\mathrm{R}=\frac{{{P}_{\mathrm{a}\mathrm{p}\mathrm{p}}}_{(\mathrm{B}\to \mathrm{A})}}{{{P}_{\mathrm{a}\mathrm{p}\mathrm{p}}}_{(\mathrm{A}\to \mathrm{B})}} $ | (2) |
VR为接收孔溶液的体积, Area为细胞单层的相对表面积, Time为孵育时间, C0为给药端试验药的起始浓度(nmol·L-1) 或对照药峰面积比值, CR为接收端试验药的终浓度(nmol·L-1) 或对照药峰面积比值。
血浆蛋白结合率实验 采用平衡透析法评估ZSP1601的血浆蛋白结合率。将SD大鼠、比格犬和人血浆配制成浓度为0.2、2和10 μmol·L-1的试验药样品, 置于96孔平衡透析装置中(HT Dialysis LLC, 美国Gales Ferry公司), 在37 ℃下用磷酸盐缓冲液(pH 7.4) 透析5 h。采用LC-MS/MS法测定缓冲液端和血浆端药物浓度, 按公式3计算药物血浆蛋白结合率(%Bound)。
$ \mathrm{\%}\mathrm{B}\mathrm{o}\mathrm{u}\mathrm{n}\mathrm{d}=(1-\frac{{C}_{\mathrm{F}}}{{C}_{\mathrm{T}}})\times 100\mathrm{\%} $ | (3) |
CF为缓冲液端药物浓度; CT为血浆端药物浓度。
代谢稳定性实验 采用SD大鼠、比格犬和人肝微粒体进行药物代谢稳定性实验。于100 μL的微粒体工作液中加入2 μL试验药工作液, 37 ℃水浴预孵育约10 min, 加入98 μL的NADPH工作液(2 mmol·L-1氯化镁、2 mmol·L-1 NADP、12 mmol·L-1异柠檬酸和2 unit·mL-1异柠檬酸脱氢酶) 启动反应。上述孵育体系中微粒体的终浓度为0.5 mg·mL-1, 试验药终浓度为1 μmol·L-1。分别于5、10、20、30和60 min加入乙腈终止反应。采用LC-MS/MS法测定不同时间试验药浓度。将试验药剩余百分率对数转换后与时间线性回归求算体外消除速率常数(ke) 和体外消除半衰期(t1/2), ke除以孵育体系微粒体浓度得到微粒体固有清除率(CLint, mic), 按公式4计算肝脏固有清除率(CLint)
$ \mathrm{C}{\mathrm{L}}_{\mathrm{i}\mathrm{n}\mathrm{t}}=\mathrm{C}{\mathrm{L}}_{\mathrm{i}\mathrm{n}\mathrm{t},\mathrm{m}\mathrm{i}\mathrm{c}}\times \frac{\mathrm{m}\mathrm{g}\mathrm{微}\mathrm{粒}\mathrm{体}}{\mathrm{g}\mathrm{肝}\mathrm{重}}\times \frac{\mathrm{g}\mathrm{肝}\mathrm{重}}{\mathrm{k}\mathrm{g}\mathrm{体}\mathrm{重}} $ | (4) |
当最大时间点(本实验为60 min) 的剩余百分比大于75%, 认为它在实验可接收误差浮动范围内, 只报告相应的临界t1/2值(> 145 min) 和CLint, mic值(< 9.6 μL·min-1·mg-1 protein)。
动物药动学实验 SD大鼠12只, 随机分成2组, 每组6只(雌雄各半), 分别iv给予ZSP1601 2 mg·kg-1和ig给予ZSP1601 30 mg·kg-1, 于给药前及给药后0.033 (仅iv组)、0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24 h采集静脉血0.2 mL至K2-EDTA抗凝管中。比格犬12只, 随机分成2组, 每组6只(雌雄各半), 分别iv给予ZSP1601 1 mg·kg-1和po给予ZSP1601 15 mg·kg-1, 于给药前及给药后0.083 (仅iv组)、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12和24 h采集静脉血0.5 mL至K2-EDTA抗凝管中。大鼠和犬的静脉血采集后, 立即在4 ℃条件下3 000 r·min-1离心10 min, 分离血浆, 采用LC-MS/MS法测定血浆中ZSP1601的浓度。采用非房室模型法计算药动学参数, 药动学计算软件为WinNonlin™ (版本6.2.1, 美国Pharsight公司)。
动物PBPK模型的构建 本文所有建模和模拟均在Simcyp® Simulator (版本20, 美国Certara公司) 上进行。首先采用化合物的理化性质数据和体外数据构建大鼠和犬iv给药的PBPK模型。ZSP1601的相对分子质量为346.42, log P为2.16, pKa (碱) 为2.3。ZSP1601在大鼠和犬的血浆游离药物分数(fu, p) 来自血浆蛋白结合率实验, 假设全血/血浆分配比(B/P) 为1。比较两种分布模型Mini PBPK和Full PBPK的预测结果, 模型假设各房室是充分搅拌的, 且是灌流限速的。分别采用Poulin-Theil法[8, 9] (方法1) 和Rodgers-Rowland法[10-13] (方法2和方法3) 计算组织血浆分配系数(Kp), 估算稳态分布容积(Vss)。输入CLint, mic值采用体外体内外推(in vitro-in vivo extrapolation, IVIVE) 方法估算体内清除率, 或直接采用iv给药的清除率实测值。在iv给药模型基础上构建ig或po给药的PBPK模型, 由Caco-2模型得到的Papp值推测体内有效渗透系数(Peff), 比较两种吸收模型一级吸收(first order, FO) 和ADAM (advanced dissolution, absorption & metabolism) 的预测结果。
人体PBPK模型的构建 在动物PBPK模型基础上构建人体口服ZSP1601的PBPK模型。分别采用IVIVE方法[14] (公式5~7) 和种属间外推(异速放大) 法估算药物在人体的清除率。异速放大计算方法包括游离分数校正的幂指数法(allometry of unbound CL plus the rule of exponents, ROE-fu, 公式8和9)[14, 15]、单种属法(single-species allometric scaling, SSSrat和SSSdog, 公式10)[14]和药物游离分数截距校正法(unbound fraction corrected intercept method, FCIM, 公式11)[16]。
$ {\rm{IVIVE}}: \mathrm{C}{\mathrm{L}}_{\mathrm{H}}=\frac{{Q}_{\mathrm{H}}\times {{{f}_{\mathrm{u}}}_{,}}_{\mathrm{b}}\times \mathrm{C}{\mathrm{L}}_{\mathrm{u},\mathrm{i}\mathrm{n}\mathrm{t}}}{{Q}_{\mathrm{H}}+{{{f}_{\mathrm{u}}}_{,}}_{\mathrm{b}}\times \mathrm{C}{\mathrm{L}}_{\mathrm{u},\mathrm{i}\mathrm{n}\mathrm{t}}} $ | (5) |
$ \mathrm{C}{\mathrm{L}}_{\mathrm{u},\mathrm{i}\mathrm{n}\mathrm{t}}=\frac{\mathrm{C}{\mathrm{L}}_{\mathrm{i}\mathrm{n}\mathrm{t}}}{{{f}_{\mathrm{u}}}_{,\mathrm{m}\mathrm{i}\mathrm{c}}} $ | (6) |
$ {f_{{\rm{u,b}}}}=\frac{{f}_{\mathrm{u},\mathrm{p}}{}_{}}{\mathrm{B}/\mathrm{P}} $ | (7) |
QH为肝血流量, fu, b和fu, p分别为全血和血浆的游离药物分数。
$ {\rm{ROE}}-f_{\rm{u}}: \mathrm{C}{\mathrm{L}}_{\mathrm{u},\mathrm{h}\mathrm{u}\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{n}}=\frac{\alpha \times {\left(W\right)}^{b}}{\mathrm{N}} $ | (8) |
W为体重, 当b ≤ 0.7, 0.7~1.0和≥ 1.0时, N为1, 最大预期寿命和脑重。
$ \mathrm{C}{\mathrm{L}}_{\mathrm{u}}=\frac{\mathrm{C}\mathrm{L}}{{{f}_{\mathrm{u}}}_{,\mathrm{p}}} $ | (9) |
SSSrat或SSSdog:
$ \mathrm{C}{\mathrm{L}}_{\mathrm{u},\mathrm{h}\mathrm{u}\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{n}}=\mathrm{C}{\mathrm{L}}_{\mathrm{u},\mathrm{a}\mathrm{n}\mathrm{i}\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{l}}\times {\left(\frac{{W}_{\mathrm{h}\mathrm{u}\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{n}}}{{W}_{\mathrm{a}\mathrm{n}\mathrm{i}\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{l}}}\right)}^{0.75} $ | (10) |
$ {\rm{FCIM}}: \mathrm{C}{\mathrm{L}}_{\mathrm{h}\mathrm{u}\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{n}}=33.35\times {\left(\frac{\alpha }{R{f}_{\mathrm{u}}{}_{}}\right)}^{0.77} $ | (11) |
Rfu是大鼠和人血浆游离药物分数的比值。
按照已开展的临床试验方案设计[5]的给药剂量, 选择中国健康受试者人群(年龄20~50岁, 性别比例1∶1) 模拟单次空腹口服50、100和175 mg ZSP1601的药动学和50、100 mg每天给药1次, 连续给药7天的药动学, 每次模拟100例(10个试验, 每个试验10例)。
模型的优化与验证 对相应参数进行敏感性分析, 采用其他实验数据或软件的参数估算(parameter estimation, PE) 模块对模型进行优化。将模拟的血药浓度-时间曲线与实测曲线进行比较, 预测的药动学参数与实测值进行比较, 如果药动学参数预测值与实测值(P/O) 比值在0.5到2倍之间, 则模型可接受。
模型的应用 利用软件特有的人群数据库, 分别模拟北欧高加索健康人群、老年人群(北欧高加索)、肥胖人群和病理性肥胖人群单次空腹口服100 mg ZSP1601的药动学, 每次模拟50例(5个试验, 每个试验10例)。
结果 1 Caco-2跨膜渗透性ZSP1601在Caco-2细胞模型表现出高渗透性, 当给药浓度为0.5、5和50 μmol·L-1时, Papp(A→B)值分别16.9、18.4和21.7×10-6 cm·s-1, 与高渗透性对照药普萘洛尔相当(26.1×10-6 cm·s-1), Papp(B→A)值分别为22.8、24.6和25.2×10-6 cm·s-1, ER值分别为1.35、1.34和1.16 (地高辛的ER值为265.72), 未观察到明显的外排现象。加入P-gp抑制剂GF120918时, ZSP1601 Papp(A→B)和Papp(B→A)值以及ER值变化不大, 提示ZSP1601是外排转运体底物的可能性较小或者不是外排转运体的底物。
2 血浆蛋白结合率在0.2、2和10 μmol·L-1三个测试浓度下, ZSP1601的SD大鼠血浆蛋白结合率分别为48.6%、51.3%和49.4%, 比格犬血浆蛋白结合率分别为54.8%、51.8%和45.2%, 人血浆蛋白结合率分别为89.7%、89.6%和89.0%。ZSP1601与血浆蛋白的结合存在一定的种属差异, 大鼠和犬相似, 约为50%, 属于中等或较低程度的血浆蛋白结合, 而ZSP1601与人的血浆蛋白结合率接近90%, 高于大鼠和犬。
3 代谢稳定性ZSP1601在NADPH存在下与SD大鼠、比格犬和人肝微粒体溶液孵育60 min, 体外消除半衰期t1/2分别为29.0、> 145和 > 145 min, 相应的CLint, mic分别为47.8、< 9.6和 < 9.6 μL·min-1·mg-1 protein, CLint分别为86.0、< 13.8和 < 9.5 mL·min-1·kg-1。该结果显示, ZSP1601在大鼠肝微粒体中以中等速度代谢, 而在犬和人肝微粒体中代谢较慢。
4 动物药动学SD大鼠iv 2 mg·kg-1和ig 30 mg·kg-1 ZSP1601以及比格犬iv 1 mg·kg-1和po 15 mg·kg-1 ZSP1601后的药动学参数列于表 1。ZSP1601在大鼠和犬的Vss分别为0.67和0.95 L·kg-1, 与体液体积(0.7 L·kg-1) 相近, 表明药物倾向于均匀分布在血液和组织中。经剂量校正后, ZSP1601在大鼠和犬的绝对生物利用度分别为63%和70%。
大鼠和犬iv给药模型构建时, 发现Full PBPK模型预测的血药浓度-时间曲线与实测曲线更接近, 选择方法3计算Kp值, 预测的Vss结果更好。采用CLint, mic估算大鼠体内清除率, 估算结果与实测值相近, 而犬的估算结果只有实测值的50%, 因此犬模型采用清除率实测值。大鼠和犬iv给药的药动学参数预测值见表 1, 模型预测的CL和Vss在实测值的0.8~1.8倍之内。
在iv给药模型基础上构建大鼠ig和犬po给药模型。由Papp值(来自Caco-2实验, 19×10-6 cm·s-1) 预测大鼠Peff, 用机制性模型预测犬Peff, 吸收模型选择ADAM模型。模型预测显示ZSP1601在大鼠和犬口服吸收良好, 吸收分数(Fa) 分别为0.987和0.989。采用以上模型预测大鼠ig和犬po给药的药动学参数见表 1。Cmax和AUC0-t的预测值在实测值的0.9~1.4倍之内。
6 人体PBPK模型在动物模型基础上进行人体口服给药PBPK模型的构建。由Papp值预测人体Peff值为3.78×10-4 cm·s-1, Fa值为0.98。吸收模型和分布模型的选择与动物模型相同。采用IVIVE、ROE-fu、SSSrat、SSSdog、FCIM法估算ZSP1601在人体的清除率分别为4.04、5.29、7.22、7.82和7.26 L·h-1。模拟中国健康受试者单次口服50、100和175 mg ZSP1601的药动学, 并与临床试验结果[5]进行比较。如表 2所示, IVIVE和ROE-fu法模拟结果较好, 预测的Cmax和AUC均落在实测值的0.5~2倍之内, IVIVE法模拟结果更接近实测值。
进行敏感性分析, 以寻找影响药物暴露水平的敏感因素, 结果发现CLint, mic对AUC影响最大, 肌肉组织Kp是Cmax的敏感因素(图 1)。采用软件的PE模块对CLint, mic和肌肉组织Kp两个参数进行优化, 二者的优化值分别为11.8 μL·min-1·mg-1 protein和0.29。优化后和优化前单次给药模拟结果对比见图 2。采用优化后的PBPK模型模拟了中国健康受试者口服ZSP1601 50 mg和100 mg, 每天给药1次, 连续给药7天的药动学, 结果见图 3。与临床试验实测值[5]相比, 预测结果在可接受的范围内。
采用优化后的模型分别模拟北欧高加索健康人群、老年人群、肥胖人群和病态肥胖人群单次空腹口服ZSP1601 100 mg的药动学, 结果见图 4。与健康人群相比, ZSP1601在老年人的暴露量升高55%, 在病态肥胖人群的暴露量降低37%。
ZSP1601是我国独立自主开发的I类创新药。该化合物的理化性质和体外试验结果显示其具有较好的成药性。Caco-2双向渗透性实验结果显示, ZSP1601具有很好的渗透性, 且不太可能是P-gp的底物, 因此本文采用的分布模型是灌流限速的, 吸收模型也不考虑转运体的参与。模型预测的Fa值为0.98, 近似1。ZSP1601的I期临床试验结果显示, 原形药物在粪便中的回收率仅为0.2%[5], 如果不考虑药物在肠道的稳定性和肠道菌群代谢, 说明药物吸收完全, 这与模型预测结果一致。
尽管代谢稳定性研究显示ZSP1601属于慢清除药物, 但体外和体内代谢产物鉴定研究表明该药物经历广泛代谢。人体中可检测到20余种代谢产物, 主要代谢途径包括N-去烷基、单氧化及葡萄糖醛酸结合等, 单氧化代谢物M3-5在尿中的排泄量占给药剂量的26.3%, 而原形药物仅占给药剂量的0.6%[5]。以上结果说明ZSP1601主要以代谢方式消除, 因此本文选择肝代谢模型作为药物的消除模型是合适的。
本文研究发现, 无论是大鼠、犬还是人, 以CLint, mic估算的清除率均小于实测值。Zou等[17]报道, IVIVE法估算的清除率通常低于实测值, 其原因是多方面的, 比如微粒体制备过程中酶活性的降低或产生抑制酶活性的代谢产物等。因此对药物代谢或消除机制的充分了解将有助于提高估算结果的准确度。本文比较了几种异速放大方法的估算结果, 发现经游离分数校正的幂指数法估算结果更接近实测值。本文曾经尝试采用不经游离分数校正的方法估算清除率, 但结果均远大于游离分数校正的结果, 这可能与药物在不同种属间的血浆蛋白结合率差异较大有关。因此, 对于这类化合物, 建议采用游离分数较正的方法估算清除率。
NASH好发于中年肥胖人群特别是超重肥胖个体。ZSP1601目前仍处在临床开发的早期阶段, 其在相应人群的药动学行为未知。本文利用优化并验证的PBPK模型对药物在肥胖及病理性肥胖人群的药动学行为进行了初步预测, 这将对药物后续临床研究的开展具有一定的参考价值。
致谢: Caco-2双向渗透性实验、血浆蛋白结合率实验、代谢稳定性实验, 大鼠和犬静脉及口服给药的药动学实验由上海药明康德新药开发有限公司和苏州药明康德新药开发有限公司完成, 在此感谢相关研究人员的辛勤工作。
作者贡献: 张逸凡, 模型构建和文章撰写; 徐叶, 数据分析和模型构建; 钟大放和刘佳, 实验设计和软件支持; 李海军、陈小新、徐松波和王志杰, 实验设计和数据收集。
利益冲突: 本文所有作者不存在利益冲突。
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