2021, Vol. 56
2. 南京医科大学口腔医学院, 江苏 南京 211166
2. School of Stomatology, Nanjing Medical University, Nanjing 211166, China
巨噬细胞作为固有免疫系统的重要组成成分, 其功能研究一直受到广泛关注。巨噬细胞在受到不同微环境刺激时会活化为不同的表型, 发挥不同的功能。其中Th1型细胞因子[主要是干扰素γ (interferon-γ, IFN-γ)] 以及微生物刺激[主要是脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)] 诱导产生的巨噬细胞称为经典活化的巨噬细胞(classical activation of macrophages, CAMs), 也称为M1型细胞; Th2型细胞因子[主要包括白细胞介素(interleukin, IL)-4、-13] 活化的巨噬细胞, 称为替代活化的巨噬细胞(alternative activation of macrophages, AAMs), 也称为M2型巨噬细胞。然而, 生理或者病理条件下, 巨噬细胞可以处于M1和M2型之间的任意形态[1]。
巨噬细胞的极化过程受到多种调控方式的影响, 包括基因转录水平、转录后水平以及翻译后蛋白修饰等多个环节, 并且相互交叉形成调控网络。诱导巨噬细胞M1极化的刺激因子主要有Toll样受体(Toll-like receptor, TLR) 配体和IFN-γ[2]。其中, IFN-γ作用于巨噬细胞时首先与位于细胞膜的干扰素受体(IFN-γ receptor, IFNGR) 结合, 招募接头蛋白Jak1 (Janus kinase 1) 和Jak2。Jak2自身磷酸化活化后激活下游转录因子STAT1 (signal transducers and activators of transcription 1) 和IRFs, 通常为IRF-1和IRF-8, 入核行使转录功能。此外, TLR2、TLR4与配体结合之后可以引起IRF-3、IRF-5等转录因子激活[3]。另一方面, 多种刺激因子可诱导M2型巨噬细胞极化, 包括IL-4/IL-13、IL-10、糖皮质激素以及FcγR (Fcγ receptor) 配体。IRFs家族大多参与巨噬细胞的极化过程, 其中IRF-1、-5、-8和-9参与介导M1型巨噬细胞的极化, IRF-4参与M2巨噬细胞的极化。鉴于IRFs家族蛋白在不同功能表型巨噬细胞极化过程中的重要作用, 靶向调控特定IRFs分子的功能可能为相关疾病提供新的治疗思路。本文将概述IRFs对巨噬细胞功能以及不同疾病病理进程的影响, 探索IRFs关联信号作为疾病治疗靶标的潜在可能性及药物研发进展。
1 IRFs家族 1.1 IRFs蛋白结构与功能哺乳动物IRFs蛋白家族包含IRF-1至IRF-9共9个成员, 最初是作为Ⅰ型干扰素的转录因子被发现的[4], 参与多种免疫细胞的功能调节, 在生理以及病理状态均发挥重要作用[5]。IRFs蛋白由300~500个氨基酸(amino acid, aa) 组成, 具有相似的分子结构, 其氨基端(N-末端) 为保守的DNA结合结构域(DNA binding domain, DBD), 该区域含有5个色氨酸重复序列(如图 1蓝色结构所示), 负责与IFN刺激响应元件(IFN-stimulated response element, ISRE) 结合, 启动相关基因表达[6]; 在DBD区域内或者相邻部位, 大多数IRFs含有核定位序列(nuclear localization site, NLS, 如图 1红色结构所示), 提供将IRFs运送到细胞核所需的信号。其后是调节结构域(regulatory domain, 如图 1米色结构所示)[6], 与IRFs的活性调节密切相关; IRF-2、-3、-4、-5以及-7还含有自抑制结构域(autoinhibitory domain, AID, 如图 1紫色结构所示)[7-9], 静息状态时负责抑制其转录活性, 在与上游信号蛋白结合或者修饰之后调控IRFs的活化状态。其中, IRF-3在N-末端和羧基端(C-末端) 各有一个AID, IRF-2、IRF-5和IRF-7仅在C-末端具有一个AID[7, 9], IRF-4 C-末端的AID结构上具有一定的灵活性, 可以充当与转录因子PU.1 (PU box binding protein; PU box: a purine-rich DNA sequence) 相互作用的开放结合口袋[8]。IRFs的不同功能主要由C-末端的特异性所赋予, 除IRF-6外, 其他IRFs的C-末端包含IRF结合结构域(IRF association domain, IAD, 如图 1墨绿色结构所示), 介导自身结合形成二聚体, 或者与本家族其他成员或其他转录因子形成异源二聚体或复合物进行信号传导。IAD包括IAD1和IAD2两类, 其中, IAD2由PEST结构域(proline-, glutamic acid-, serine-, threonine-rich domain, 富含脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸和苏氨酸) 组成; IAD1为位于其他IRFs C-末端的一段约含有180个氨基酸残基的保守序列; IRFs通过IAD结构域与其他IRFs或者转录因子(例如PU.1、E47等) 形成复合物, 从而激活自身转录活性并与目的基因结合[10-13]。IRF-5和IRF-7具有核输出信号(nuclear export signal, NES, 如图 1橙色竖条所示), 在静息状态时将蛋白定位在细胞浆, 因此NES与NLS控制不同状态下蛋白的核-质穿梭过程[14]。此外, IRF-1、-2、-3、-5、-7和-8还含有不同的磷酸化位点, 可经过磷酸化修饰调控其活性, 其中IRF-1在IAD和调节结构域各有一个磷酸化位点, IRF-2和-8磷酸化位点位于IAD区域, 而IRF-3、-5和-7的磷酸化位点位于C-末端自抑制结构域[11, 15-17]。
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Figure 1 Molecular structure of interferon regulatory factors (IRFs). IAD: IRF association domain |
通过调控干扰素及其他细胞因子的基因表达, IRFs家族蛋白可调控巨噬细胞等免疫细胞的发育及活化状态。作为转录因子, IRFs通过自身保守的DBD结构域特异性调控启动子或增强子含有ISRE的基因转录过程, 其中, IRF-1、IRF-3以及IRF-7可以直接结合目的序列, 而IRF-4与IRF-8需要通过IAD与其他转录因子形成复合物才可以有效结合DNA并启动转录[12, 18, 19]。机体免疫细胞在受到病原体或者其他危险信号刺激之后, 胞内IRFs与NF-κB (nuclear factor κB)、ATF2/c-Jun (cyclic AMP-dependent transcription factor 2/c-Jun)、STAT1等转录因子共同启动干扰素以及促炎/抗炎细胞因子的基因转录过程[11, 20]。然而, 由于刺激分子以及细胞种类不同, 最终的基因转录谱也会有所差别。因此, IRFs的主要功能在于通过调控自身活性以及与不同的转录因子形成复合物之后启动不同的基因转录过程, 从而触发不同的免疫反应, 对机体起到保护作用。
1.2 IRFs活性调节模式除IRF-6外, 其他IRFs均为组成型表达, 在特定的胞外刺激下可进一步诱导表达, 蛋白水平瞬时升高。然而, IRFs仍需要经过蛋白修饰后激活并转位到细胞核诱导相关基因表达, 主要的蛋白修饰途径有磷酸化和泛素化修饰, 还可以通过乙酰化等修饰方式直接改变与DNA的亲和性。其中, IRF-3、-5和-7可通过C-末端Ser残基的磷酸化激活, IRF-1、-2、-4和-8也存在磷酸化修饰, 但尚未证实是否为调节转录活性所必需[21]。
IRF-3 C-末端具有Ser385/Ser386和Ser396/398/402/405/Thr404两组磷酸化位点, 它们同时磷酸化才能完全激活IRF-3[22]。这一磷酸化过程受激酶和磷酸酶共同调控, 如TRIF (TIR domain-containing adapter-inducing IFN) 依赖性信号通路中TBK1 (TANK-binding kinase 1) 和IKKε (inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase ε) 介导IRF-3的磷酸化激活, 而蛋白磷酸酶1 (protein phosphatase 1, PP1) 可以直接和IRF-3结合使Ser385和Ser396残基发生去磷酸化从而负调控其活性[23]。此外, IRF-3的磷酸化也可负向调控自身的活性状态。Mst1 (mammalian sterile 20-like kinase 1) 是第一个被发现对IRF-3进行负调控的激酶。Mst1介导IRF-3 Thr75和Thr253残基磷酸化, 其中, Thr253磷酸化使得IRF-3构象产生空间位阻和静电排斥, 抑制其发生二聚化从而阻断IRF-3入核行使转录因子功能; Thr75残基位于核定位序列附近, 这一位点磷酸化阻碍IRF-3的核定位以及与DNA的结合[24, 25]。IRF-7与IRF-3结构类似, 在病毒感染的情况下, IRF-7也可以经由TBK1和IKKε介导磷酸化入核之后诱导IFN-α/β表达[26, 27]。然而, IRF-7在TLR7/TLR9途径中的激活主要依赖MyD88 (myeloid differentiation primary response protein 88) 和IRAK1/2/4 (interleukin-1 receptor-associated kinase 1/2/4) 信号复合物所介导的磷酸化, 而非TBK1和IKKε[27, 28]。IRF-5在生物学效应上和IRF-3相似, 它们的活性调节模式也近乎相同。受体相互作用蛋白(receptor-interacting protein, RIP) 家族的RIP2和IKK家族的TAK1、TBK1、IKKα、IKKβ、IKKε介导IRF-5磷酸化, 其中IKKβ通过催化Ser462、Ser445残基磷酸化诱导IRF-5移位到细胞核行使转录功能[29, 30]。然而, IKKα对IRF-5的磷酸化修饰可通过阻碍TRAF6 (TNF receptor-associated factor 6) 介导的IRF-5 K63泛素化过程, 进而阻止IRF-5的入核, 最终导致对Ⅰ型干扰素以及炎症因子的抑制效应[31, 32]。
泛素化过程是由E1泛素激活酶、E2泛素结合酶和E3泛素连接酶介导的三酶级联反应, E3泛素连接酶最为重要, 它决定了泛素化的特异性, 其中K63形式连接的泛素化修饰多介导蛋白的激活, 而K48泛素化修饰则介导蛋白酶体途径降解[31, 33, 34]。E3泛素连接酶如TRAF6和pelino-1可引起IRF-5的K63位泛素化。其中, 在MyD88依赖的TLR途径, TRAF6介导IRF-5的Lys410和Lys411位点发生K63泛素化, 若将这两个氨基酸位点突变, IRF-5将无法入核行使转录功能[31]。此外, 在LPS/IFN-γ刺激下, pelino-1也可以直接结合于IRF-5并介导其发生K63泛素化活化, 从而将巨噬细胞极化为M1[35]。K48形式的泛素化则通过介导IRFs的蛋白酶体途径降解起到负调控其活性的作用, 如病毒感染诱导TRIM26 (tripartite motif containing protein 26) 进入细胞核介导IRF-3在核内发生K48泛素化降解, 从而终止IRF-3的功能, 降低IFN-α和IFN-β的产生, 而且这一过程只发生在细胞核内, 位于细胞核内的IRF-3或者磷酸化活化形式的IRF-3均可由TRIM26进行K48泛素化标记后降解, 缺少核定位序列的IRF-3则不能被TRIM26降解, 这保证了IRF-3活性负调控过程的精确性[34]。此外, IRFs可以同时进行磷酸化和泛素化, 共同调控其活性。文献报道, 在受到外界刺激之后, 胞内IRF-1表达水平瞬时升高并转位入核, 此时, GSK3β介导结合于DNA的IRF-1在T181位点发生磷酸化, 这一磷酸化基团被与泛素-蛋白酶体降解机制相关的受体蛋白识别, 最终导致IRF-1由具有转录功能到降解的转化过程[36]。
IRFs在适应性免疫和天然免疫反应中均起到重要作用, 其活性受到严格而精细的调控, 从而保证在机体受到病原微生物入侵或其他损伤时启动适当的防御反应, 并避免不适合的激活对机体造成损害。
2 IRFs对巨噬细胞功能表型的调控作用 2.1 参与介导促炎表型巨噬细胞(M1)的IRFsIRFs家族有7个成员(IRF-1、-2、-3、-4、-5、-8和-9) 参与巨噬细胞的极化过程, 其中IRF-1、-5、-8和-9参与介导M1型细胞极化(图 2)。IRF-1在静息状态的巨噬细胞中处于较低的表达水平, 在受到炎症信号刺激时被激活转位到细胞核启动相关炎症因子的表达, 包括分泌型白细胞蛋白酶抑制剂(secretory leucocyte protease inhibitor, SLPI)、IL-12p35和IL-12p40等[37-39]。此外, IRF-1和NF-κB协同增强促炎细胞因子基因表达, 最终使得巨噬细胞极化为M1表型[40]。另外, 也有文献报道IRF-1和IRF-2可以与Il-4基因启动子结合, 充当Il-4启动子的阻遏物, 从而抑制巨噬细胞极化为M2表型[41]。
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Figure 2 IRFs participated in macrophage polarization. TLR: Toll-like receptor; IFNR: Interferon receptor; IL-4/13R: Interleukin 4/13 receptor; IL-10R: Interleukin 10 receptor; IFNs: Interferons; Ub: Ubiquitination; p: Phosphorylation |
IRF-5受TLR、RIG-I样受体(RIG-I like receptors, RLRs) 和NOD样受体(NOD-like receptors, NLRs) 等模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR) 相关多种促炎信号的刺激而被诱导激活, 促进Il-1β、Il-6、Il-12和Tnf等M1相关基因的表达, 抑制Il-10和Mrc1等M2相关基因的表达, 在M1型巨噬细胞极化中起到重要作用[42-45]。巨噬细胞可以通过TLR4-MyD88通路激活IRF-5, 进而极化为M1表型[46]。Hedl等[47]发现使用细菌肽聚糖成分胞壁酰二肽(muramyl dipeptide, MDP) 作用于NOD2 (PRR的一种) 之后诱导IRF-5磷酸化激活, 活化的IRF-5进一步通过激活Akt2同时增强糖酵解及促进巨噬细胞产生促炎因子, 这一发现可能为探究代谢与免疫细胞表型生成的相互作用机制提供新的关键联结点。
以往的研究发现, IRF-8不仅在造血干细胞分化为巨噬细胞的过程中发挥重要作用, 并且参与调控巨噬细胞的表型可塑性, 这是由于IRF-8结合于不同的DNA序列所引起的。在静息状态的巨噬细胞中, IRF-8通过与PU.1形成复合物控制维持巨噬细胞基本功能的基因的表达; 在LPS刺激后, IRF-8与IRF-1、AP1 (activating protein-1) 相互作用, 结合至新启动子上, 诱导促炎细胞因子的表达, 包括IFN-β、IL-12p40和IL-12p35等, 使巨噬细胞表现为促炎表型[48]。另有研究发现, IRF-8是Notch-RBP-J (recombining binding protein suppressor, RBP-J) 通路调控M1型巨噬细胞的下游靶点[49]。Irf-8基因敲除小鼠的相关实验结果进一步证实IRF-8对巨噬细胞促炎表型的影响, 与野生型小鼠相比, Irf-8基因敲除小鼠外周器官(包括骨髓、脾脏和外周血) 促炎表型的单核/巨噬细胞明显减少, 而且在病毒感染之后, 浸润进入炎症部位的M1型巨噬细胞也明显减少, 这些结果表明IRF8通过介导巨噬细胞的M1极化参与机体炎症过程[50, 51]。
在Ⅰ型和Ⅱ型IFN刺激下, IRF-9与STAT1、STAT2形成三元复合物, 称为干扰素刺激基因因子3 (IFN-stimulated gene factor-3, ISGF3), 结合于ISRE和干扰素刺激基因(interferon-stimulated gene, ISG) 启动子区域, 诱导促炎因子的表达[52]。然而, 近期研究表明, 在不存在干扰素刺激的静息状态, 巨噬细胞IRF-9与STAT2形成复合物, 维持本底状态的ISGs表达水平; IFN刺激时迅速诱导形成ISGF3, 强烈启动ISGs表达[53], 引起巨噬细胞细胞极化为M1表型。此外, 文献报道, microRNA93可通过抑制IRF-9将缺血性肌肉组织浸润的巨噬细胞极化为M2表型, 从而增强外周动脉病变小鼠的动脉修复以及血管再生[54]。
2.2 参与介导抗炎表型巨噬细胞(M2) 的IRFsIRFs家族主要有IRF-3和IRF-4参与M2巨噬细胞的极化, 其中IRF-4是M2巨噬细胞极化的关键调节因子, 但具体作用机制尚未完全阐明。
脊髓损伤模型小鼠使用低剂量LPS预处理可改善机体免疫状态, 对机体起到一定的保护作用, 其机制在于低剂量LPS预处理会激活脑内小胶质细胞IRF-3的转录活性, 此时IRF-3激活引起抗炎因子IL-10的表达水平上调, 从而使得巨噬细胞极化为M2表型[55]。此外, 小胶质细胞IRF-3还可通过激活PI3K/Akt信号抑制促炎因子IL-1α、IL-1β、TNFα、IL-6、IL-8和CXCL1 (C-X-C motif chemokine ligand 1) 的表达, 同时增强抗炎因子IL-10的表达, 最终引起巨噬细胞表型从M1型向M2型的转换[56]。
M2型巨噬细胞刺激因子IL-4可诱导IRF-4蛋白表达水平明显上调[57], 同时, M2型巨噬细胞相关基因的表达也依赖于IRF-4的存在, 包括Arg1、Ym1和Fizz1等[58], 这些研究结果表明IRF-4是介导巨噬细胞极化为M2表型的关键分子。而且, IRF-4的基因表达水平受到去甲基化酶Jmjd3 (Jumonji domain containing-3) 控制[58]。此外, 同为巨噬细胞极化的关键调节因子, IRF-4常与IRF-5竞争结合MyD88, 从而促进细胞极化为M2而非M1表型[59]。
2.3 其他IRFsIRF-2和IRF-1蛋白结构具有一定的同源性, 在目的基因的启动子中识别相同的调控元件, IRF-2可通过与IRF-1竞争这些位点的结合来抑制IRF-1介导的基因转录过程[60], 因此IRF-2对M1巨噬细胞的极化有一定的抑制作用, 并对IRF-1诱导的炎症和肝脏损伤具有保护作用[61]。但IRF-2在巨噬细胞极化中的作用较为复杂, 一方面如上所述, IRF-2通过与IRF-1竞争抑制M1型巨噬细胞的极化。另一方面也有文献报道, IRF-2缺失导致LPS刺激巨噬细胞产生的IL-1、IL-6和IL-12等促炎因子减少[62]。此外, 在感染性疾病中, IRF-2促进巨噬细胞介导的炎症[63]; 而在无菌性炎症中则表现出抗炎特性[61]。与之类似, IRF-3通过参与TLR3、TLR4信号通路转录IFNβ以及其他促炎因子介导巨噬细胞极化为M1表型[64, 65], 然而, IRF-3在有些病理条件下也可以激活抗炎因子IL-10的表达, 使巨噬细胞表现为M2表型[55]。这可能是因为在不同的上游信号刺激下, IRF-3产生了不同的激活形式, 从而对目的基因的亲和力有所差别。
3 巨噬细胞IRFs对相关疾病进展的影响 3.1 炎症性疾病在炎症反应中, M1型巨噬细胞出现在初始阶段, M2型巨噬细胞则在炎症消退过程中占主导地位, 这两种巨噬细胞的相继出现可以保护机体免受病原体入侵并且在恰当的时机终止炎症并修复组织[1]。鉴于IRFs对巨噬细胞极化的重要调节作用, 探究IRFs的详细作用机制及活性调控特点, 精细控制其激活模式, 可能为相关疾病提供新的治疗策略。
IRF-5可通过介导巨噬细胞M1极化参与炎症性疾病的病理过程[42, 66-68]。Dong等[69]发现多壁碳纳米管诱导小鼠肺部发生明显的急性炎症反应和纤维化, 并且随着疾病进展, 肺脏巨噬细胞表型呈现时间依赖性的变化, 其中, M1型细胞相关指标在刺激之后3天达到顶峰(炎症状态), 之后M2型细胞相关指标明显升高并持续维持在较高水平(纤维化)。相应地, p-STAT1和IRF-5在刺激之后3天达到较高表达水平, 介导巨噬细胞极化为促炎表型, 随后下降; 而p-STAT3、p-STAT6以及IRF-4在3天之后明显升高, 将巨噬细胞逆转为M2表型, 导致小鼠产生肺部纤维化, 因此, IRF-5/IRF-4的活性平衡可能是肺部炎症-纤维化进展的关键调节点。Wei等[70]发现新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis, NEC) 患者肠道组织浸润的巨噬细胞IRF-5表达水平明显升高, 而且升高的IRF-5结合于Ccl4、Ccl5、Tnf以及Il-12b等M1型细胞相关炎症因子启动子, 诱导肠道浸润巨噬细胞极化为M1表型, 破坏肠道屏障功能; 而髓系细胞特异性敲除Irf-5基因可通过抑制巨噬细胞的M1表型缓解实验性NEC小鼠的炎症反应, 维持其肠道屏障功能完整。
与IRF-5不同, IRF-1在炎症疾病中对巨噬细胞的调控方式更为多样。来自全基因组关联分析(genome wide association study, GWAS) 的最新数据证实IRF-1是炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD) 的潜在致病因子, 在IBD患儿和IBD模型小鼠基因组中都检测到了IRF-1的高表达[30]; 同样, 急性冠脉综合征(acute coronary syndromes, ACS) 患者体内较高的ROS激活PBMC (peripheral blood mononuclear cell) 来源的巨噬细胞中IRF-1, IRF-1进而通过激活氧化型低密度脂蛋白诱导巨噬细胞焦亡以及炎症小体活化, 促进疾病进展[71]。在IFN-γ刺激条件下, 巨噬细胞内转录因子复合物IRF-8/IRF-1/STAT1/PU.1启动Tnf、Nos2等促炎因子的转录过程, 引起细胞的M1极化, 然而, 巨噬细胞IRF-8/IRF-1还调控多种基因的转录, 参与肺结核等感染性疾病以及肠炎等慢性炎症性疾病进程[72]。
因此, IRFs的表达或活性异常往往与免疫系统以及炎症性疾病的发生发展密切相关, 深入研究IRFs的功能特点, 寻找潜在的可调控位点, 为炎症性疾病的治疗探索新的思路。
3.2 自身免疫性疾病IRFs在病原体诱导的先天免疫反应和适应性免疫反应中起关键作用, IRFs信号失调被认为是自身免疫性疾病的发病机制之一。自身免疫性疾病包括IBD、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA) 和干燥综合征(sicca syndrome, SS) 等[73]。因巨噬细胞表型在自身免疫性疾病中表现得十分多样, IRFs对疾病进展的影响也错综复杂。通过GWAS分析已经发现了多个与RA发病机制相关的易感基因位点, IRF-5是其中较为重要的一个[74], RA患者滑膜包含有较多活化的巨噬细胞(30%~40%) 和T细胞(约30%), 滑膜组织IRF-5表达水平明显上调, M1型巨噬细胞相关指标IL23、DR5也明显升高, 促进关节炎症的进展, 最终导致关节软骨和骨损伤[75]; 另一方面, 临床研究表明, 与健康人群相比, RA患者IRF-5基因启动子甲基化水平显著升高, 而且这一特征在不同严重程度及接受不同治疗的患者之间差异不显著, 表明IRF-5基因多态性可能成为预测疾病风险的潜在指标[76]。SLE患者的相关研究揭示了IRF-5也是该疾病的易感基因[77]。此外, SLE疾病状态下IRF-5表达和活性上调引起M1型巨噬细胞极化、Th1/Th17细胞增加, 血清炎症因子水平升高, 机体炎症状态失控, 使得疾病进一步恶化[78]。
3.3 肿瘤越来越多的研究表明, 肿瘤组织中含有大量肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophage, TAM), 而且其表型与患者预后密切相关, M1型巨噬细胞与M2型巨噬细胞的比例越高, 患者存活率越高, 可能是因为M2巨噬细胞促进肿瘤细胞的侵袭和迁移以及肿瘤组织的血管生成, 从而导致预后不良和疾病的恶性进展[79]。
IRFs不仅是免疫反应的关键调节因子, 也参与细胞存活、凋亡和分化等过程, 其中肿瘤细胞的IRF-1是一种抑癌基因, 与多种人类肿瘤相关, IRF-1染色体变异是白血病的常见原因之一[80]。巨噬细胞IRFs主要通过调控巨噬细胞功能表型参与肿瘤进展。前文提到, IRF-1与IFN-β可能存在相互作用, 并且参与IRF-5调控的M1型巨噬细胞极化, 此外, 在LPS和IFN-γ刺激条件下, 不论是抑制IRF-1或者IFN-β, 巨噬细胞培养上清均可促进肿瘤细胞增殖及侵袭, 表明IRF-1参与巨噬细胞的M1极化过程并具有抗肿瘤功能[80]。IRFs还可以通过促进巨噬细胞分泌一氧化氮(nitric oxide, NO) 杀伤肿瘤, Nascimento等[81]探究腹腔巨噬细胞对L929纤维肉瘤细胞系的体内和体外细胞毒活性, 发现在缺失IRF-1的情况下, 巨噬细胞在体内外都无法产生NO杀死肿瘤细胞, 表明腹腔巨噬细胞对L929的直接接触杀伤作用依赖于IRF-1的存在。
IRF-3和IRF-7具有相似的活性特征, 二者都是较强的IFN-α/β表达诱导因子, 而IFN-α/β可以帮助增强抗肿瘤功效[82]。借助重组腺病毒将活性形式的Irf-7转染原代巨噬细胞也可以增强其体内抗肿瘤活性, 机制在于既可以直接诱导I型干扰素的产生, 还可以通过产生的细胞因子招募其他免疫细胞, 同时抑制肿瘤转移和血管新生相关基因表达, 多方面机制协同作用杀伤肿瘤细胞; 然而, 转染活化形式的Irf-3则会导致巨噬细胞的死亡, 推测IRF-3可能通过其他的作用机制发挥抗肿瘤功能[83, 84]。
乏氧是肿瘤微环境的一个重要特征。研究发现, 在乏氧条件下, 巨噬细胞IRF-8水平明显上调, 诱导趋化因子CCL4 (C-C motif chemokine ligand 4) 分泌增多, 作用于胶质瘤细胞表面的CCR5 (C-C chemokine receptor 5) 受体, 进而导致胶质瘤细胞MMP9 (matrix metallopeptidase 9) 表达增多, 侵袭能力增强, 促进了肿瘤细胞的恶性进展[85]。尽管乏氧条件下巨噬细胞IRF-8的调控方式尚未明确, 这一研究揭示了IRF-8在肿瘤细胞-巨噬细胞信息交流过程中的重要作用。
4 基于IRFs的药物研究进展目前, 针对巨噬细胞IRFs的治疗策略还没有正式应用于临床, 但是, 已经有很多研究证实一些临床药物或者小分子化合物可以通过间接调控IRFs对疾病起到改善作用。这些调节分子可以通过作用于TLRs或者IFNRs通路上游信号分子, 阻断信号传导过程, 或者抑制IRFs与其他信号蛋白的相互作用, 从而抑制IRFs发挥功能[11]。抗精神失常药物如舍曲林、三氟拉嗪和氟非那嗪, 可特异性抑制TLR3-IRF-3信号通路[86]; 抗生素四环素可以抑制小胶质细胞内IRF-1的核易位过程改善小鼠自身免疫性脑脊髓炎[87]; 免疫调节剂来氟米特可以抑制成纤维细胞IRF-1的表达, 但是对巨噬细胞IRF-1作用不明显[88]。
近年来, 提取自传统中草药的活性小分子化合物受到越来越多的关注, 其中, 很多活性化合物对IRFs具有一定的调节作用。黄酮类化合物木犀草素可抑制小胶质细胞IRF-1和STAT1的转录活性, 从而改善脑部炎症[89]; 百里香醌通过靶向作用于TBK1抑制IRF-3的活性, 最终抑制巨噬细胞分泌促炎细胞因子[90]; 具有麻醉活性的四氢大麻酚和大麻二酚可抑制TLR3/4通路IRF-3的激活过程, 降低巨噬细胞表达相应的促炎因子[91]; 牡丹皮提取物中的多种活性成分可通过抑制NF-κB和IRF-3降低巨噬细胞的M1表型, 改善小鼠结肠炎[92]。因此, 针对IRFs设计特异性小分子化合物, 阻断相关信号通路的传导过程具有较好的临床应用前景。研究者需要进一步探究IRFs的活性调节模式以及与DNA相互作用的结构基础, 解析IRFs参与疾病进展的详细机制, 为IRFs抑制剂的研发铺平道路。
5 展望巨噬细胞在生理状态和疾病进展过程中表现出细胞功能的高度可塑性, 正在成为治疗相关疾病的新的潜在靶细胞, 精确调节巨噬细胞活化对控制疾病进展和维持组织稳态至关重要。越来越多的研究证明, 一些临床药物以及活性小分子化合物可以通过调控巨噬细胞IRFs活性影响疾病进程, 这为相关疾病提供了新的治疗策略。IRFs与其他转录因子形成复合物之后结合到目的基因行使转录功能, 基于此, DBD和IAD可能是设计特异性小分子抑制剂的理想潜在位点。但是, 由于IRFs分布较为广泛, 活性调节模式复杂多变, 为特异性抑制剂的研发带来了一定的困难。因此, 还需要进一步探究IRFs的结构特点、活性调节机制以及参与的信号通路网络, 准确把握巨噬细胞IRFs在炎症性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤等疾病进展中的作用模式, 这将有助于加深研究者对相关疾病的理解, 同时为开发疗效更好、不良反应更小的靶向药物奠定基础。
作者贡献: 郝舒姝、姜晨晨负责综述的文献收集、撰写以及示意图的绘制工作; 冯黎黎负责文章思路设计及文字修改。
利益冲突: 所有作者均声明不存在利益冲突。
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