2021, Vol. 56
结直肠癌(colorectal cancer, CRC) 是世界范围内第四常见的恶性肿瘤, 第二常见的女性癌症, 以及第三常见的男性癌症, 其女性发病率和死亡率比男性低约25%[1, 2]。全球每年确诊的癌症和癌症相关死亡病例中, 约有10%罹患结肠直肠癌, 每年新发病例120万例, 死亡病例90多万例, 严重影响着患者的生命和生存质量[2, 3]。近年来, 我国及全球多数国家或地区的结直肠癌发病率仍呈上升趋势[4]。已有的结直肠癌化疗手段不良反应大, 且依从性差, 亟需开发新的特效治疗药物。Wnt信号通路的突变、过度激活和β-catenin的异常表达在结直肠癌的发生及发展中发挥重要作用。针对Wnt/β-catenin信号通路开发靶向治疗结直肠癌的新药是目前研究热点。
1 结直肠癌的治疗概况结直肠癌的发生发展步骤繁多、过程复杂, 其通常由两种类型的前体细胞息肉(常见腺瘤和锯齿状腺瘤) 通过不同途径引发并产生。超过80%结直肠癌发病为散发性的, 也与遗传性或炎症性肠病病史相关。结直肠癌的病因涉及饮食习惯、环境因素和慢性炎症性肠病等, 其中有腺瘤病史的患者发病风险更高[2]。同时, 结直肠癌受遗传因素的影响也很大, 在无家族病史的患者中只偶有发生。但目前尚不清楚遗传的具体因素。虽然有几项针对结直肠癌的全基因组关联研究已经成功识别出与结直肠癌风险相关的癌症易感基因(单核苷酸多态性等), 但大多数相关遗传因素仍不明确, 有待进一步研究确定[5]。
结直肠癌患者治疗失败的最重要原因是肿瘤的侵袭和转移。疾病的诊断时间及疾病所处的阶段很大程度上决定了结直肠癌的治疗效果。通过肠镜切除癌前肿瘤总体上可以降低发病率, 但发展为晚期疾病的患者有效治疗方案的选择较少, 且预后较差。基础的化疗方案不良反应多, 如恶心、呕吐、腹泻、贫血、肝毒性、胃肠道毒性、手足综合征、中性粒细胞减少和黏膜炎等, 治疗结果并不理想。由于外科手术和靶向治疗的引入, 对结直肠癌患者的系统性治疗方式已经远远超出单纯以5-氟尿嘧啶为基础的化疗方式, 但手术后复发是其主要缺点, 往往会导致死亡, 因此亟需开发新的治疗药物[6]。
近年来, 免疫检查点分子如T细胞调节因子CD28超家族成员程序性细胞死亡蛋白-1 (programmed cell death protein 1, PD-1)、程序性细胞死亡配体-1 (programmed cell death ligand-1, PD-L1) 等已被确定为结直肠癌免疫治疗的可能靶点[4]。PD-1免疫检查点通路负调控T细胞激活, 维持外周耐受, 在微卫星不稳定(microsatellite instability, MSI) 的结直肠癌中治疗效果较好[7], 而PD-1对非微卫星不稳定高(MSI-high, MSI-H) 的结直肠癌治疗没有表现出明显的缓解。因此, 对于免疫检查点抑制剂以及靶向药物治疗结直肠癌, 仍有待于进一步研究。
2 Wnt信号通路Wnt家族由19种富含半胱氨酸的分泌性脂糖蛋白组成, 广泛参与机体的生物学过程调控, 包括细胞迁移、增殖、分化、胚胎及器官发育和免疫反应等[8]。Wnt能够与跨膜卷曲受体(frizzled receptor, FZD) 以及多种共受体相结合, 包括低密度脂蛋白受体相关蛋白(low-density lipoprotein receptor-related protein, LRP)、受体酪氨酸激酶样孤儿受体(receptor Tyr kinase-like orphan receptor, ROR)、蛋白酪氨酸激酶(protein Tyr kinase, PTK) 以及受体酪氨酸激酶(receptor Tyr kinase, RTK) 等, 从而激活经典(β-catenin依赖性) 和非经典(β-catenin非依赖性) Wnt信号通路[9]。
Wnt/β-catenin通路是Wnt信号中最为经典的通路, β-catenin在胞膜处与E-cadherin形成复合体, 在维持同型细胞的黏附及信号传导方面发挥作用, 在细胞浆内及细胞核内β-catenin的异常积累可激活Wnt/β-catenin通路下游c-Myc、survivin、c-jun、细胞周期蛋白D1 (cyclin D1) 和Wisp1等蛋白, 促进肿瘤细胞增殖, 使凋亡减少, 最终导致肿瘤的发生发展[10]。
Wnt/β-catenin通路的关键步骤是Wnt介导β-catenin蛋白的稳定化及核易位。在Wnt未被激活的情况下, 降解复合物会吸收并降解β-catenin。在Wnt被激活的情况下, Wnt与细胞膜上的FZD受体以及LRP5和LRP6共同受体结合, 导致LRP被酪蛋白激酶1 (casein kinase 1, CK1) 和糖原合成酶激酶-3 (glycogen synthase kinase-3, GSK3) 磷酸化, 同时向细胞膜募集轴蛋白(axis protein, Axin) 和散乱蛋白(dishevelled, DVL) 等蛋白, 从而能够破坏降解复合物的形成。降解复合物的破坏导致β-catenin的稳定化, 未被降解的β-catenin积累在细胞质中, 当胞质中β-catenin达到一定浓度后, 就可向细胞核转移, 在胞核中β-catenin与T细胞因子/淋巴样增强因子(T-cell factor/lymphoid enhancer-binding factor, TCF/LEF) 家族转录因子和共激活因子等结合, 可激活cyclin D1和c-Myc等原癌基因而导致细胞的增殖、分化和成熟[11] (图 1)。
|
图 1 OFF STATE: In cells, the Wnt signaling pathway was closed, and β-catenin was degraded by the proteasome, unable to enter the nucleus. ON STATE: In cells, Wnt binds to receptors inducing axis protein (Axin) to bind toleucine reactive regulatory protein (LRP), destroying complex disintegration, β-catenin aggregates into nucleus after stabilization, and activates transcription by binding to T-cell factor/lymphoid enhancer-binding factor (TCF). GSK3β: Glycogen synthase kinase-3 beta; CK1: Casein kinase 1; APC: Adenomatouspolyposiscoli; DVL: Dishevelled |
当Wnt与FZD受体和酪氨酸激酶样共受体结合后, 非经典Wnt信号被激活, 从而导致DVL被募集和激活。非经典Wnt信号通路主要包括Wnt/Ca2+ [10]和Wnt/PCP信号通路[12]。
3 Wnt信号通路与结直肠癌发生的机制Wnt信号的正常传导有利于正常肠道功能的调节, 尤其是位于肠隐窝基底部的上皮干细胞的维持和自我更新[13, 14]。Wnt/β-catenin信号通过维持干细胞稳态、抑制分化、调控迁徙和肠上皮细胞定位, 在肠道上皮细胞的更新和发展中起重要作用[15, 16]。因此, 了解该信号通路与结直肠癌的相互作用途径对发现结直肠癌潜在的作用靶点及提供精准治疗方案有重要的临床意义。
研究表明, 在结直肠癌中, Wnt/β-catenin信号级联是癌变的中心, Wnt/β-catenin通路的异常激活以及β-catenin蛋白的核内积聚与消化道肿瘤的发生发展密切相关。几乎所有结直肠癌患者均可发现Wnt/β-catenin通路的突变, 该通路的失调是结肠直肠癌发生的主要因素。约10%的患者可检测到β-catenin的位点突变, 80%的结直肠癌患者可检测到结肠腺瘤样息肉蛋白(adenomatouspolyposiscoli, APC) 的位点突变。APC基因是家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP) 综合征的主要病因, 突变后的APC会阻止β-catenin磷酸化降解, 诱导结直肠癌的发生。异常激活的Wnt/β-catenin通路对抗肿瘤药的耐药性、消化道肿瘤的上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)、肿瘤干细胞的自我更新等方面具有重要影响, 通过抑制Wnt信号通路活性可以抑制结直肠癌的发生发展。已有证据表明, Wnt/β-catenin的过度激活在结直肠癌中起致癌作用, 是晚期结直肠癌肿瘤生长所必需的, 因此该通路可能是治疗结直肠癌的有效靶点[17]。在超过80%的结直肠癌患者中发现, Wnt/β-catenin信号激活导致核内β-catenin累积, 高水平的核β-catenin会导致结直肠癌患者预后不良[18]。
4 靶向Wnt信号通路的小分子抑制剂大多数抗肿瘤药物不能明确区分癌细胞和正常细胞, 从而导致全身毒性和不良反应。为了克服或减少药物治疗潜在的不良反应, 针对信号传导、血管形成和细胞受体的靶向药物应用广泛。靶向Wnt/β-catenin信号通路的药物作用于特定靶点, 抑制癌症促发因子, 从而发挥抗结直肠癌的作用, 延长患者生存期, 提高患者生命质量。目前Wnt信号通路抑制剂的研究热点主要集中在以下几方面。
4.1 β-Catenin-TCF复合物抑制剂β-Catenin是Wnt信号通路的重要靶点。通过高通量酶联免疫吸附实验检测化合物与β-catenin-TCF的交互作用, 从约7 000种天然产物以及45 000种合成化合物筛选出8种化合物能够剂量依赖性地抑制β-catenin-TCF复合物的形成[半抑制浓度(half maximal inhibitory concentration, IC50) < 10 μmol·L-1], 同时抑制结肠癌细胞的增殖[19]。在这8种化合物中, PKF115-584和CGP049090被证明是其中最有效的化合物[19], 并且, PKF115-584和CGP049090还能干扰β-catenin-APC的交互作用[20-22]。大约一半的结肠癌表达一种组成活性的鼠类肉瘤病毒癌基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene, KRAS) 蛋白。相当一部分患者表现出β-catenin和KRAS的异常激活, 因此, 同时下调β-catenin和KRAS对促进结直肠癌细胞的凋亡和抑制肿瘤生长是必要的[23], 有文献表明, β-catenin的抑制剂PKF115-584与KRAS抑制剂S-trans的联合使用在诱导细胞生长阻滞、细胞死亡、下调c-Myc和survivin以及抑制不依赖锚点生长方面优于单独使用任何药物[24]。
另有研究通过化合物库的筛选发现β-catenin-TCF复合物的抑制剂2, 4-diamino-quinazoline衍生物, 将化合物取代联苯的一部分与N-phenylpiperidine-4-carboxamide相连, 形成一种很强的β-catenin-TCF复合物的抑制剂, 表现出良好的细胞效能、溶解性、代谢稳定性和口服生物利用度[25, 26]。2, 4-Diamino-quinazoline可以抑制Wnt/β-catenin靶基因Axin2、c-Myc和富含亮氨酸重复-包含G蛋白偶联受体5 (leucine-rich repeat-contaning G protein-coupled receptor 5, LGR5) 的表达, 通过凋亡途径抑制癌细胞的生长[25]。
棕榈酰化的Wnt配体与FZD受体以及LRP5和LRP6共受体结合, 实现了β-catenin核易位和TCF/LEF依赖的基因激活[27]。R-spondin (RSPO) 配体与不同的LGR4-LGR6、无名指蛋白43 (ring finger protein 43, RNF43) 以及锌和无名指蛋白3 (zinc and ring finger 3, ZNRF3) 受体结合, 可以显著增强Wnt/β-catenin信号通路, 并在体外诱导肠样器生长和在体内诱导LGR5+肠干细胞[28]。RSPO融合肿瘤表现为Wnt通路激活, 但不包含常见的Wnt通路突变, 如APC。之前报道过在结直肠肿瘤中RSPO2和RSPO3复发基因融合的鉴定[29, 30]。在ptprk-RSPO3融合阳性的人肿瘤异种移植中靶向RSPO3可抑制肿瘤生长并促进分化[31]。RSPO可以放大Wnt信号, 这表明由易位引起的表达升高可能会驱动Wnt依赖的肿瘤生长[27]。OMP-18R是一种与几个FZD家族成员结合的单克隆抗体, 可以靶向RSPO, 从而抑制肿瘤生长。而在两个不同的APC突变PDX模型中, 这种效应只特定于RSPO3融合的肿瘤, 抗RSPO3治疗对突变的肿瘤生长或分子效应没有影响[31]。因此, 肿瘤内干细胞特性的治疗靶向可能是一种治疗结直肠肿瘤的临床相关方法。
4.2 Porcupine抑制剂Porcupine蛋白是一类跨膜酰基转移酶, 为膜结合O-酰基转移酶(membrane bound O-acyltransferase, MBOAT) 家族的成员, 大约有8~12个跨膜结构域。其可在Wnt蛋白上加入一个棕榈酰基团, 对Wnt的信号传导能力至关重要, 是Wnt分泌所必需的[32]。IWP、C59、ETC-159等小分子化合物可以靶向porcupine, 从而抑制Wnt信号通路的过度激活。IWP具有选择性靶向MBOAT酰基转移酶家族成员的能力[33]。IWP通过抑制porcupine从而抑制Wnt3A的棕榈酰化, 从而抑制Wnt信号通路的活性[34]。IWP还可以稳定Axin2破坏复合物来拮抗Wnt信号。
C59是porcupine蛋白的抑制剂, 能够作为Wnt信号的调制器, 抑制Wnt3A的活性(IC50为74 pmol·L-1)[35]。Wnt酰化作用需要与载体蛋白重组人wntless蛋白(recombinant human wntless, WLS) 结合[36], C59预处理细胞后, 能够阻断Wnt3A和Wnt8A与WLS的共沉淀。C59能够阻止人和小鼠Wnt信号通路, 从而抑制肿瘤生长。
ETC-159可抑制所有Wnt的分泌和活性, 在治疗携带RSPO易位的结直肠癌患者源性异种移植瘤模型中具有显著疗效, 是第一个可有效靶向治疗结直肠癌的抑制剂。与Wnt信号在基因表达调控中的核心作用一致, 在RSPO3易位癌症中抑制porcupine会导致转录组的显著重塑, 细胞周期、干细胞和增殖基因丢失, 以及分化标记物的增加[35]。同时, ETC-159对Axin基因的表达也可达到最大程度的抑制, 提示该化合物以剂量依赖方式可有效抑制内源性Wnt/β-catenin信号通路活性[37]。目前, ETC-159已进入临床Ⅰ期试验阶段。
4.3 端锚聚合酶小分子抑制剂XAV939、IWR、G007-LK、G244-LM和shizokaol D能够作用于端锚聚合酶(tankyrase) 或Axin, 从而抑制Wnt信号通路的活化[38-40]。XAV939能够显著增加5-氟尿嘧啶/顺铂诱导的结肠癌细胞凋亡[41]。XAV939通过抑制聚ADP核糖化酶tankyrase 1和tankyrase 2来稳定Axin。两种端锚聚合酶亚型均与Axin高度保守的结构域相互作用, 并通过泛素-蛋白酶体途径促进Axin的降解。在HEK293细胞中, XAV939阻断了Wnt3A诱导的β-catenin的积累, 同时还抑制了SW480细胞中STF的活性, SW480细胞是一种APC被截断的结直肠癌细胞系。XAV939降低了连接蛋白的丰度, 但显著增加了连接蛋白的磷酸化(S33/S37/T41), 表明XAV939通过增加破坏复合物的活性, 促进了磷酸化依赖性的连接蛋白降解[42]。
IWR通过相互作用诱导Axin的稳定, 使Axin1和Axin2的表达升高, 抑制Wnt信号通路的转录激活[43]。IWR1对肿瘤干细胞具有特异性细胞毒性, 破坏肿瘤的自我更新能力, 影响了连接蛋白转位到细胞核, 以及TCF/LEF的激活和Wnt/连接蛋白下游靶点的表达这一经典Wnt信号转导的关键步骤[44]。
G007-LK是一种新型端锚聚合酶小分子抑制剂, 能够抑制APC突变导致的结直肠肿瘤的生长[45]。G007-LK和G244-LM通过抑制聚(ADP-核糖基) 依赖的Axin的降解, 促进β-catenin的不稳定化, 从而减少Wnt/β-catenin信号转导。化合物G007-LK在APC突变的结直肠癌异种移植模型中显示出良好的药代动力学特性, 并能够抑制体内肿瘤的生长, 抑制细胞周期进程, 减少集落形成[39]。
通过实时定量PCR检测了Wnt信号通路的靶基因, 发现shizukaol D能够抑制c-Myc、cyclin D1、TCF-1、LEF1、Wnt3A以及FGF18从而减弱Wnt信号的活化, 降低内源性Wnt靶基因表达, 诱导β-catenin的表达下降[35]。
4.4 其他KYA1797K能够激活GSK3β, 同时降解β-catenin和Ras, 也能通过抑制β-catenin/STAT3信号通路降低PD-L1的稳定性, 进一步抑制免疫逃逸以及诱导结肠癌肿瘤干细胞的凋亡, 从而有助于免疫疗法治疗结肠癌的发展[46]。BC2059破坏了连接蛋白与支架蛋白、转导蛋白的结合, 破坏了连接蛋白的蛋白酶体降解和核水平下降, 这与TCF4的转录活性降低及其靶基因cyclin D1、c-Myc和survivin的表达相关[47]。此外, pyrvinium能够作用于CK1[48], NSC668036作用于Dsh[49], apicularen和bafilomycin作用于ATP酶[50, 51], ICG-001作用于CREB结合蛋白[35, 52], 均能发挥Wnt信号通路的抑制作用, 从而抑制结直肠癌的发生和发展。
5 靶向Wnt信号通路的天然化合物很多天然化合物, 如姜黄素、大豆衍生异黄酮、植物雌激素染料木素、小檗碱、Z-ajoene和DIF-3等, 可通过作用于不同靶点对Wnt/β-catenin信号通路产生抑制作用。这些天然化合物很可能对结直肠癌具有一定治疗作用, 值得深入研究。
姜黄素能够诱导结肠癌细胞HCT-116中的p53和p21非依赖性的细胞G2/M期阻滞和细胞凋亡。此外, 姜黄素能够促进caspase-3介导的β-catenin、E-cadherin的降解, 减少β-catenin/TCF/LEF的转录激活, 降低β-catenin/TCF/LEF复合物的启动子结合活性, 同时能下调c-Myc蛋白水平。这些结果表明, 姜黄素能够抑制Wnt信号转导和细胞黏附途径, 从而导致结肠癌细胞G2/M期阻滞和细胞凋亡[53, 54]。
大豆衍生异黄酮和植物雌激素染料木素被认为通过上调GSK-3β和E-cadherin的表达来抑制Wnt信号。染料木黄酮在结肠癌DLD-1细胞系通过增加脱甲基sFRP2基因(一种Wnt通路拮抗剂) 沉默子的表达从而抑制β-catenin介导的Wnt信号通路[55]。染料木素及大豆衍生异黄酮在逆转顺铂和氟嘧啶类化合物的抗性中起作用, 该制剂已在临床试验中与贝伐珠单抗/FOLFOX联合应用于转移性结肠癌的治疗[56]。
小檗碱在动物和家族性腺瘤息肉病的患者中通过下调β-catenin信号抑制肠息肉的生长表达。其可能通过直接与包括Gln275、Arg316和Arg371在内的区域结合来抑制β-catenin, 与此同时小檗碱与其结合然后协同激活9-顺式维甲酸(9-cis-RA), 促进与核β-catenin RXRα互动, 导致C-Cbl介导β-catenin退化, 抑制结肠癌细胞的增殖[57]。
Z-ajoene是一种从碾碎的大蒜中分离出来的含硫化合物, 作为结肠癌细胞生长的抑制剂。在结肠癌细胞SW480中, Z-ajoene能够抑制β-catenin的转录活性, 降低细胞内β-catenin水平以及相关目标蛋白c-Myc和cyclin D1的含量。在酪蛋白激酶1次激酶(CK1次激酶) 依赖性情况下, Z-ajoene促进了β-catenin在Ser45位点的磷酸化, 这是在细胞质中β-catenin降解的一个必要步骤。研究结果表明, Z-ajoene对CK1α活动及Wnt/β-catenin信号通路的调控, 使其可成为潜在的化学治疗剂[58]。
DIF-3是盘基网柄菌(Dictyostelium discoideum) 中鉴定出的一种小分子化合物, 能够激活GSK3β, 并降解cyclin D1, 并诱导细胞G0/G1期阻滞。Wnt信号通路对于胚胎发育、细胞增殖和细胞分化至关重要。在多种恶性肿瘤中均鉴定出Wnt途径的成分突变。例如, 大多数人类结肠癌的APC基因都有突变, 导致β-catenin累积[59, 60]。并且, β-catenin本身的突变也会促进自身的积累。β-catenin累积超过异常水平会产生过量的cyclin D1 mRNA, 并促进肿瘤生长。因此, 激活GSK3β, 促进β-catenin的降解, 可能对治疗结直肠癌具有一定的作用。
6 总结与展望Wnt是一种已知的干细胞水平的调节因子, 与肿瘤的发生和发展密切相关。在结直肠癌细胞的细胞浆、细胞核中常伴有Wnt通路中β-catenin等蛋白异常表达。结直肠癌的分子特性表明, 绝大多数肿瘤表现出Wnt通路激活, 其主要是通过下游信号元件的突变驱动的。不同药物可作用于Wnt信号通路上下游相关因子从而抑制或减缓结肠癌的发生发展。尽管如此, 针对Wnt通路的治疗方法的发展一直充满挑战, 结直肠癌仍然是三大最普遍和最致命的癌症之一。目前大多数以Wnt/β-catenin为靶点的苗头化合物尚处在实验室或临床前研究阶段, 仍没有新药上市, 值得关注及思考。可以根据生物标志物, 把结直肠癌分为不同亚型, 靶向器官或针对靶基因精准用药, 从而达到满意的治疗效果。本文期冀在全面了解Wnt信号通路及相关活性化合物的研究进展后, 能够为研发高效低毒的抗结直肠癌药物提供新的靶点和思路。
作者贡献: 王与菲参与了内容的撰写和文献整理; 张海婧是文章框架的构思者及负责人; 吴练秋指导论文写作并对论文进行了修改和检查。
利益冲突: 所有作者均声明不存在利益冲突。
| [1] |
Al-Ishaq RK, Overy AJ, Busselberg D. Phytochemicals and gastrointestinal cancer: cellular mechanisms and effects to change cancer progression[J]. Biomolecules, 2020, 10: 105. DOI:10.3390/biom10010105 |
| [2] |
Dekker E, Tanis PJ, Vleugels JLA, et al. Colorectal cancer[J]. Lancet, 2019, 394: 1467-1480. DOI:10.1016/S0140-6736(19)32319-0 |
| [3] |
Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2018, 68: 394-424. DOI:10.3322/caac.21492 |
| [4] |
Siegel RL, Miller KD, Goding Sauer A, et al. Colorectal cancer statistics, 2020[J]. CA Cancer J Clin, 2020, 70: 145-164. DOI:10.3322/caac.21601 |
| [5] |
Brenner H, Kloor M, Pox CP. Colorectal cancer[J]. Lancet, 2014, 383: 1490-1502. DOI:10.1016/S0140-6736(13)61649-9 |
| [6] |
Banerjee A, Pathak S, Subramanium VD, et al. Strategies for targeted drug delivery in treatment of colon cancer: current trends and future perspectives[J]. Drug Discov Today, 2017, 22: 1224-1232. DOI:10.1016/j.drudis.2017.05.006 |
| [7] |
Xiao Y, Freeman GJ. The microsatellite instable subset of colorectal cancer is a particularly good candidate for checkpoint blockade immunotherapy[J]. Cancer Discov, 2015, 5: 16-18. DOI:10.1158/2159-8290.CD-14-1397 |
| [8] |
Duchartre Y, Kim YM, Kahn M. The Wnt signaling pathway in cancer[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2016, 99: 141-149. DOI:10.1016/j.critrevonc.2015.12.005 |
| [9] |
Taciak B, Pruszynska I, Kiraga L, et al. Wnt signaling pathway in development and cancer[J]. J Physiol Pharmacol, 2018, 69: 185-196. |
| [10] |
Cheng X, Xu X, Chen D, et al. Therapeutic potential of targeting the Wnt/β-catenin signaling pathway in colorectal cancer[J]. Biomed Pharmacother, 2019, 110: 473-481. DOI:10.1016/j.biopha.2018.11.082 |
| [11] |
Nusse R, Clevers H. Wnt/β-catenin signaling, disease, and emerging therapeutic modalities[J]. Cell, 2017, 169: 985-999. DOI:10.1016/j.cell.2017.05.016 |
| [12] |
Schatoff EM, Leach BI, Dow LE. Wnt signaling and colorectal cancer[J]. Curr Colorectal Cancer Rep, 2017, 13: 101-110. DOI:10.1007/s11888-017-0354-9 |
| [13] |
Shoshkes-Carmel M, Wang YJ, Wangensteen KJ, et al. Subepithelial telocytes are an important source of Wnts that supports intestinal crypts[J]. Nature, 2018, 557: 242-246. DOI:10.1038/s41586-018-0084-4 |
| [14] |
Kahn M. Wnt signaling in stem cells and cancer stem cells: a tale of two coactivators[J]. Prog Mol Biol Transl Sci, 2018, 153: 209-244. |
| [15] |
Kim JT, Li C, Weiss HL, et al. Regulation of ketogenic enzyme HMGCS2 by Wnt/β-catenin/PPARγ pathway in intestinal cells[J]. Cells, 2019, 8: 1106. DOI:10.3390/cells8091106 |
| [16] |
Takebe N, Miele L, Harris PJ, et al. Targeting Notch, Hedgehog, and Wnt pathways in cancer stem cells: clinical update[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2015, 12: 445-464. DOI:10.1038/nrclinonc.2015.61 |
| [17] |
Jarde T, Evans RJ, McQuillan KL, et al. In vivo and in vitro models for the therapeutic targeting of Wnt signaling using a Tet-OΔN89β-catenin system[J]. Oncogene, 2013, 32: 883-893. DOI:10.1038/onc.2012.103 |
| [18] |
Sebio A, Kahn M, Lenz HJ. The potential of targeting Wnt/β-catenin in colon cancer[J]. Expert Opin Ther Targets, 2014, 18: 611-615. DOI:10.1517/14728222.2014.906580 |
| [19] |
Kahn M. Can we safely target the WNT pathway?[J]. Nat Rev Drug Discov, 2014, 13: 513-532. DOI:10.1038/nrd4233 |
| [20] |
Gekas C, D'Altri T, Aligué R, et al. β-Catenin is required for T-cell leukemia initiation and MYC transcription downstream of Notch1[J]. Leukemia, 2016, 30: 2002-2010. DOI:10.1038/leu.2016.106 |
| [21] |
Li L, Peng W, Zhou Q, et al. LRP6 regulates Rab7-mediated autophagy through the Wnt/β-catenin pathway to modulate trophoblast cell migration and invasion[J]. J Cell Biochem, 2020, 121: 1599-1609. DOI:10.1002/jcb.29394 |
| [22] |
Matsuzaki S, Darcha C. Involvement of the Wnt/β-catenin signaling pathway in the cellular and molecular mechanisms of fibrosis in endometriosis[J]. PLoS One, 2013, 8: e76808. DOI:10.1371/journal.pone.0076808 |
| [23] |
Mologni L, Dekhil H, Ceccon M, et al. Colorectal tumors are effectively eradicated by combined inhibition of β-catenin, KRAS, and the oncogenic transcription factor ITF2[J]. Cancer Res, 2010, 70: 7253-7263. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-10-1108 |
| [24] |
Mologni L, Brussolo S, Ceccon M, et al. Synergistic effects of combined Wnt/KRAS inhibition in colorectal cancer cells[J]. PLoS One, 2012, 7: e51449. DOI:10.1371/journal.pone.0051449 |
| [25] |
Chang TS, Lu CK, Hsieh YY, et al. 2, 4-Diamino-quinazoline, a Wnt signaling inhibitor, suppresses gastric cancer progression and metastasis[J]. Int J Mol Sci, 2020, 21: 5901. DOI:10.3390/ijms21165901 |
| [26] |
Chen Z, Venkatesan AM, Dehnhardt CM, et al. 2, 4-Diamino-quinazolines as inhibitors of beta-catenin/Tcf-4 pathway: potential treatment for colorectal cancer[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2009, 19: 4980-4983. DOI:10.1016/j.bmcl.2009.07.070 |
| [27] |
Szenker-Ravi E, Altunoglu U, Leushacke M, et al. RSPO2 inhibition of RNF43 and ZNRF3 governs limb development independently of LGR4/5/6[J]. Nature, 2018, 557: 564-569. DOI:10.1038/s41586-018-0118-y |
| [28] |
Yan KS, Janda CY, Chang J, et al. Non-equivalence of Wnt and R-spondin ligands during Lgr5+ intestinal stem-cell self-renewal[J]. Nature, 2017, 545: 238-242. DOI:10.1038/nature22313 |
| [29] |
Storm EE, Durinck S, de Sousa e Melo F, et al. Targeting PTPRK-RSPO3 colon tumours promotes differentiation and loss of stem-cell function[J]. Nature, 2016, 529: 97-100. DOI:10.1038/nature16466 |
| [30] |
Fischer MM, Yeung VP, Cattaruzza F, et al. RSPO3 antagonism inhibits growth and tumorigenicity in colorectal tumors harboring common Wnt pathway mutations[J]. Sci Rep, 2017, 7: 15270. DOI:10.1038/s41598-017-15704-y |
| [31] |
Seshagiri S, Stawiski EW, Durinck S, et al. Recurrent R-spondin fusions in colon cancer[J]. Nature, 2012, 488: 660-664. DOI:10.1038/nature11282 |
| [32] |
Torres VI, Godoy JA, Inestrosa NC. Modulating Wnt signaling at the root: porcupine and Wnt acylation[J]. Pharmacol Ther, 2019, 198: 34-45. DOI:10.1016/j.pharmthera.2019.02.009 |
| [33] |
Wang X, Moon J, Dodge ME, et al. The development of highly potent inhibitors for porcupine[J]. J Med Chem, 2013, 56: 2700-2704. DOI:10.1021/jm400159c |
| [34] |
García-Reyes B, Witt L, Jansen B, et al. Discovery of inhibitor of Wnt production 2(IWP-2) and related compounds as selective ATP-competitive inhibitors of casein kinase 1(CK1) δ/ε[J]. J Med Chem, 2018, 61: 4087-4102. DOI:10.1021/acs.jmedchem.8b00095 |
| [35] |
Blyszczuk P, Müller-Edenborn B, Valenta T, et al. Transforming growth factor-β-dependent Wnt secretion controls myofibroblast formation and myocardial fibrosis progression in experimental autoimmune myocarditis[J]. Eur Heart J, 2017, 38: 1413-1425. |
| [36] |
Najdi R, Proffitt K, Sprowl S, et al. A uniform human Wnt expression library reveals a shared secretory pathway and unique signaling activities[J]. Differentiation, 2012, 84: 203-213. DOI:10.1016/j.diff.2012.06.004 |
| [37] |
Madan B, Ke Z, Harmston N, et al. Wnt addiction of genetically defined cancers reversed by PORCN inhibition[J]. Oncogene, 2016, 35: 2197-2207. DOI:10.1038/onc.2015.280 |
| [38] |
Kulak O, Chen H, Holohan B, et al. Disruption of Wnt/β-catenin signaling and telomeric shortening are inextricable consequences of tankyrase inhibition in human cells[J]. Mol Cell Biol, 2015, 35: 2425-2435. DOI:10.1128/MCB.00392-15 |
| [39] |
Lau T, Chan E, Callow M, et al. A novel tankyrase small-molecule inhibitor suppresses APC mutation-driven colorectal tumor growth[J]. Cancer Res, 2013, 73: 3132-3144. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-12-4562 |
| [40] |
Tang L, Zhu H, Yang X, et al. Shizukaol D, a dimeric sesquiterpene isolated from chloranthus serratus, represses the growth of human liver cancer cells by modulating Wnt signalling pathway[J]. PLoS One, 2016, 11: e0152012. DOI:10.1371/journal.pone.0152012 |
| [41] |
Wu X, Luo F, Li J, et al. Tankyrase 1 inhibitior XAV939 increases chemosensitivity in colon cancer cell lines via inhibition of the Wnt signaling pathway[J]. Int J Oncol, 2016, 48: 1333-1340. DOI:10.3892/ijo.2016.3360 |
| [42] |
Huang SM, Mishina YM, Liu S, et al. Tankyrase inhibition stabilizes axin and antagonizes Wnt signalling[J]. Nature, 2009, 461: 614-620. DOI:10.1038/nature08356 |
| [43] |
Martins-Neves SR, Paiva-Oliveira DI, Fontes-Ribeiro C, et al. IWR-1, a tankyrase inhibitor, attenuates Wnt/β-catenin signaling in cancer stem-like cells and inhibits in vivo the growth of a subcutaneous human osteosarcoma xenograft[J]. Cancer Lett, 2018, 414: 1-15. DOI:10.1016/j.canlet.2017.11.004 |
| [44] |
Walczak K, Turski WA, Rajtar G. Kynurenic acid inhibits colon cancer proliferation in vitro: effects on signaling pathways[J]. Amino Acids, 2014, 46: 2393-2401. DOI:10.1007/s00726-014-1790-3 |
| [45] |
Katoh M. Canonical and non-canonical WNT signaling in cancer stem cells and their niches: cellular heterogeneity, omics reprogramming, targeted therapy and tumor plasticity (Review)[J]. Int J Oncol, 2017, 51: 1357-1369. DOI:10.3892/ijo.2017.4129 |
| [46] |
Ruan Z, Liang M, Lai M, et al. KYA1797K down-regulates PD-L1 in colon cancer stem cells to block immune evasion by suppressing the β-catenin/STT3 signaling pathway[J]. Int Immunopharmacol, 2020, 78: 106003. DOI:10.1016/j.intimp.2019.106003 |
| [47] |
Fiskus W, Sharma S, Saha S, et al. Pre-clinical efficacy of combined therapy with novel beta-catenin antagonist BC2059 and histone deacetylase inhibitor against AML cells[J]. Leukemia, 2015, 29: 1267-1278. DOI:10.1038/leu.2014.340 |
| [48] |
Shen C, Li B, Astudillo L, et al. The CK1α activator pyrvinium enhances the catalytic efficiency (kcat/Km) of CK1α[J]. Biochemistry, 2019, 58: 5102-5106. DOI:10.1021/acs.biochem.9b00891 |
| [49] |
Wang C, Dai J, Sun Z, et al. Targeted inhibition of disheveled PDZ domain via NSC668036 depresses fibrotic process[J]. Exp Cell Res, 2015, 331: 115-122. DOI:10.1016/j.yexcr.2014.10.023 |
| [50] |
Pradhan TR, Mohapatra DK. A synthetic study toward the core structure of (-)-apicularen A[J]. Org Biomol Chem, 2018, 16: 8810-8818. DOI:10.1039/C8OB02301H |
| [51] |
Mauvezin C, Neufeld TP. Bafilomycin A1 disrupts autophagic flux by inhibiting both V-ATPase-dependent acidification and Ca-P60A/SERCA-dependent autophagosome-lysosome fusion[J]. Autophagy, 2015, 11: 1437-1438. DOI:10.1080/15548627.2015.1066957 |
| [52] |
Hirakawa T, Nasu K, Miyabe S, et al. β-Catenin signaling inhibitors ICG-001 and C-82 improve fibrosis in preclinical models of endometriosis[J]. Sci Rep, 2019, 9: 20056. DOI:10.1038/s41598-019-56302-4 |
| [53] |
Unlu A, Nayir E, Dogukan Kalenderoglu M, et al. Curcumin (Turmeric) and cancer[J]. J BUON, 2016, 21: 1050-1060. |
| [54] |
Nelson KM, Dahlin JL, Bisson J, et al. The essential medicinal chemistry of curcumin[J]. J Med Chem, 2017, 60: 1620-1637. DOI:10.1021/acs.jmedchem.6b00975 |
| [55] |
Wu X, Yu N, Zhang Y, et al. Radix Tetrastigma hemsleyani flavone exhibits antitumor activity in colorectal cancer via Wnt/β-catenin signaling pathway[J]. Onco Targets Ther, 2018, 11: 6437-6446. DOI:10.2147/OTT.S172048 |
| [56] |
Krizova L, Dadakova K, Kasparovska J, et al. Isoflavones[J]. Molecules, 2019, 24: 1076. DOI:10.3390/molecules24061076 |
| [57] |
Ruan H, Zhan YY, Hou J, et al. Berberine binds RXRα to suppress β-catenin signaling in colon cancer cells[J]. Oncogene, 2017, 36: 6906-6918. DOI:10.1038/onc.2017.296 |
| [58] |
Li H, Jeong JH, Kwon SW, et al. Z-Ajoene inhibits growth of colon cancer by promotion of CK1α dependent β-catenin phosphorylation[J]. Molecules, 2020, 25: 703. DOI:10.3390/molecules25030703 |
| [59] |
Takahashi K, Kikuchi H, Nguyen VH, et al. Biological activities of novel derivatives of differentiation-inducing factor 3 from dictyostelium discoideum[J]. Biol Pharm Bull, 2017, 40: 1941-1947. DOI:10.1248/bpb.b17-00484 |
| [60] |
Kubokura N, Takahashi-Yanaga F, Arioka M, et al. Differentiation-inducing factor-3 inhibits intestinal tumor growth in vitro and in vivo[J]. J Pharmacol Sci, 2015, 127: 446-455. DOI:10.1016/j.jphs.2015.03.005 |