铁死亡(ferroptosis)是一种铁依赖性的细胞程序性死亡, 由Dixon等[1]于2012年首次提出, 该种新型的细胞死亡形式与铁代谢异常及脂质过氧化等密切相关, 其作用分子、效应形态及生化特征等方面与凋亡、自噬、坏死、焦亡等其他细胞死亡方式有所不同。近年来, 不断有研究指出铁死亡同多种神经退行性疾病间存在密切关联, 尤其是铁死亡相关机制, 如铁离子代谢失衡[2-4]、氧化应激[5, 6]及谷氨酸代谢异常[7-10]等, 与帕金森病(Parkinson's disease, PD)的病理特征存在较多共性, 故铁死亡可能在PD的发生发展中起重要作用, 是该病临床治疗中的一个潜在靶点。本综述将在介绍铁死亡的基础上, 重点总结梳理PD与铁死亡的关联, 为PD药物研究提供新思路。
1 铁死亡Dixon等[1]发现, erastin、RAS选择性致死小分子3 (RAS-selective lethal small molecule 3, RSL3)等试剂可特异性诱导细胞发生新型程序性死亡, 细胞经该类诱导剂处理后, 线粒体缩小且线粒体嵴消失, 其生化特征也发生一系列变化, 如细胞膜脂质过氧化物积累、还原型谷胱甘肽(reduced glutathione, GSH)耗竭等。凋亡、坏死等其他细胞程序性死亡抑制剂不可抑制由erastin、RSL3诱导的细胞死亡, 但一些铁螯合剂却可逆转该类细胞死亡的发生, 由于这种新型细胞程序性死亡形式与铁代谢密切相关, 故称之为铁死亡[11]。
1.1 铁死亡特点铁死亡在生化特征、起始事件、关键基因及相关疾病等方面均不同于凋亡、自噬、坏死、焦亡等其他细胞死亡方式, 其区别总结为表 1[11-13]。在形态学方面, 发生铁死亡的细胞出现细胞膜增厚及线粒体缩小等坏死样改变[1]; 细胞凋亡表现为核固缩, 细胞膜内陷形成凋亡小体[11]; 自噬时可见具有典型双层膜结构的自噬囊泡; 细胞坏死则表现为胞质及细胞器肿胀、胞膜破裂以及线粒体结构破坏[14]; 细胞焦亡时出现细胞膜穿孔并肿胀, 以及特殊形式的染色质凝集[15]。尽管细胞坏死和铁死亡在电镜下形态难以鉴别, 但两者的生化特征及调控机制不尽相同。坏死细胞中可见线粒体通透性转换孔(permeability transition pore complex, PTPC)打开[11], 发生铁死亡的细胞往往伴随GSH缺乏及过氧化脂质增多; 细胞坏死依赖于亲环素D (cyclophilin D, CYPD)的调节, 而铁死亡的调控与铁代谢、氨基酸代谢和脂质代谢密切相关。
研究发现铁死亡的调控机制完全不同于其他细胞死亡方式, 大致可分为铁代谢、氨基酸代谢、脂质代谢3个部分。
1.2.1 铁代谢铁代谢中的铁离子转运、存储、结合及解离相关蛋白对铁死亡途径起一定的调节作用。这些蛋白包括铁反应元件结合蛋白2 (iron responsive element binding protein 2, IREB2)、转铁蛋白(transferrin, Tf)、转铁蛋白受体(transferrin receptor, TfR)、核受体辅激活蛋白4 (nuclear receptor coactivator 4, NCOA4)及二价金属转运体1 (divalent metal transporter 1, DMT1)等。这些蛋白的表达异常或功能失调可能使铁离子因代谢失衡而浓度升高, 过多的铁积聚于组织会导致铁相关活性氧(reactive oxygen species, ROS)增多、过氧化脂质聚集, 进而导致铁死亡的发生。转铁蛋白与转铁蛋白受体结合后可将细胞外的铁转运至细胞内, 促进铁死亡的发生; 反之, TfR1表达降低可抑制erastin的敏感性; 清除培养基中的Tf则会抑制细胞铁死亡的发生[16, 17]。研究表明, 降低IREB2表达会诱导与铁摄入、转运、结合相关的蛋白表达增多, 如: TfR、铁硫簇组装酶(iron-sulfur cluster assembly enzyme)、铁蛋白重链多肽1 (ferritin heavy chain 1)、铁蛋白轻链(ferritin light chain)等。这些铁代谢相关蛋白的表达升高可以通过降低细胞内游离铁离子含量使得细胞对erastin不敏感。若干扰IREB2的负向调控因子的表达, 则会产生相反的效应[1]。此外, Mancias等[18-20]通过蛋白质组学研究发现关键蛋白——NCOA4, 该蛋白可选择性识别铁蛋白(ferritin), 并将其引导至自噬小体内, 通过溶酶体作用释放出游离铁离子, 这种过程被称为铁自噬(ferritinophagy), 干扰NCOA4的表达可以显著地抑制铁蛋白的降解及铁死亡的发生。有研究报道, 其他一些影响铁代谢的蛋白表达也参与铁死亡的调控, 如热休克蛋白β1 (heat shock protein beta1, HSPB1)[21]、CDGSH铁硫域1 (CDGSH iron sulfur domain 1, CISD1)[22]等可以抑制铁死亡的发生。在肿瘤细胞中, 由蛋白激酶C介导的HSPB1磷酸化激活可以减少铁含量从而避免细胞发生铁死亡; 位于线粒体外膜的CISD1则通过抑制线粒体摄入铁离子而保护细胞。综上, 铁代谢途径是铁死亡调控机制的重要组成部分之一, 其相关基因可能成为调控铁死亡的潜在靶点(图 1)。
铁死亡氨基酸代谢机制的核心是GSH。由于GSH在谷胱甘肽过氧化物酶4 (glutathione peroxidase 4, GPX4)的催化作用下可将具有潜在毒性的过氧化脂类(lipid peroxides, L-OOH)还原成无毒的脂醇(lipid alcohol, L-OH)[23], 故GSH是避免细胞发生铁死亡的重要保护性代谢物。在此过程中, GPX4为关键酶, 以GSH作为还原剂, 促进过氧化脂类的还原反应, 阻止铁死亡发生。直接靶向GPX4的抑制剂, 如(1S, 3R)-RSL3和ML162可以导致过氧化脂类的累积而诱发铁死亡[24, 25]。
GSH由半胱氨酸、谷氨酸和甘氨酸分两步合成[26]。该合成过程的效率受到底物半胱氨酸浓度的限制, 故胱氨酸-谷氨酸反转运系统xc-是另一关键调控因素[1]。该转运体由溶质载体蛋白家族7成员11 (solute carrier family 7 member 11, SLC7A11)和溶质载体蛋白家族3成员2 (solute carrier family 3 member 2)两个亚基构成, 可以1:1地将谷氨酸转运至胞外, 同时将胞外胱氨酸转运至胞内[27]。Erastin是一种靶向xc-系统的铁死亡诱导剂, 通过抑制半胱氨酸的摄入而减少GSH的合成, 使得L-OOH积聚诱导细胞发生铁死亡[1]。
因此, GPX4和xc-系统是调节铁死亡氨基酸代谢途径的关键蛋白, 可能成为调控铁死亡的重要靶点(图 1)。
1.2.3 脂质代谢铁死亡与脂质代谢途径密切相关, 多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids, PUFA)是其中最关键的分子[28]。PUFA参与组成细胞膜的脂质双分子层结构, 是细胞膜具有流动性和变形性的分子基础[29], 但其所含的碳碳双键具有不稳定性, 易成为脂质过氧化反应的靶点, 为铁死亡的执行提供物质基础[28]。Kagan等[30]基于脂质组学的研究指出, 铁死亡中最关键的两种构成脑磷脂(phosphatidylethanolamines, PEs)的PUFA, 分别是花生四烯酸和肾上腺酸, 并指出催化铁死亡特异PUFA的合成及过氧化的关键酶对于铁死亡十分重要。
Dixon等[31]在2015年通过单倍体细胞株筛选的方法找到在铁死亡通路中起重要作用的两种酶:合成PUFA的酰基辅酶A合成酶长链4 (acyl-CoA synthetase long chain family member 4, ACSL4)及与脂质重塑相关的溶血卵磷脂酰基转移酶3 (lysophosphatidylcholine acyltransferase 3, LPCAT3)。敲除细胞中这两个基因可降低PUFA的合成, 使得铁死亡的执行被抑制[30, 32, 33]; 相反, 当有足够的花生四烯酸或其他PUFA存在时, 铁死亡诱导剂会使细胞产生较多的过氧化脂质, 促进铁死亡的发生[28]。两部分实验共同证明了PUFA是铁死亡过程中脂质过氧化的重要靶点。此外有研究表明, PUFA是神经元膜结构的重要组成部分[29], 在胎儿发育过程中缺乏PUFA会影响神经发育, 患有神经退行疾病的老年人补充PUFA可逆转神经的退化[34]。这些证据均提示, 无论是在生理发育状态下还是病理条件下, 铁死亡的发生机制或许都与PUFA相关, 这可能是未来该领域研究的方向之一。除PUFA外, 一类含铁蛋白, 脂氧合酶(lipoxygenases, LOXs)可以介导铁死亡过程中对多不饱和脂肪酸的过氧化[28, 30]。LOXs减少也会同样抑制由erastin诱导的铁死亡。
综上, 脂质过氧化很可能是铁死亡的执行位点, 过氧化的磷脂可以分解成活性物质进而募集相关分子, 诱导杀伤作用。因此, 脂质代谢在铁死亡发生机制中起着重要作用(图 1)。
2 帕金森病 2.1 帕金森病概况帕金森病(Parkinson's disease, PD)是中枢神经系统常见的退行性疾病, 其病理特征为中脑黑质(substantia, SN)区域多巴胺(dopamine, DA)能神经元退行性死亡伴纹状体区域DA含量下降[35]。目前我国PD的发病率较高且不断上升, 但由于PD的病因及发病机制复杂, 目前研究尚未阐明, 故无延缓或逆转疾病进程的药物。
2.2 帕金森病发病机制PD发病机制至今尚未研究明确, 但广泛认为遗传因素、氧化应激及免疫炎症等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。在遗传方面, 研究发现α-突触核蛋白(α-synuclein)、parkin、UCH-L1、DJ-1、LRRK2等基因的突变与家族遗传性帕金森病发病相关[36, 37]。在氧化应激方面, 多巴胺氧化、α-synuclein累积及线粒体呼吸链功能障碍均可引起PD发生[38-40]。在免疫炎症方面, 黑质区可检测到炎症激活且脂多糖可应用于构建动物模型[41-43]。此外, 环境因素、年龄老化等因素也在PD发病中占有重要地位。
3 铁死亡与帕金森病随着对PD及铁死亡机制研究的不断深入, 越来越多证据表明, PD发病与铁死亡机制间存在密切联系。本部分系统梳理铁死亡在PD中的可能作用机制, 为发现治疗PD的潜在靶点提供新思路。
3.1 铁代谢失调是联系PD及铁死亡的纽带铁离子是人体所必需的离子, 生理状态下通过机体对铁离子的摄取、转运、转化及排出而维持其在体内的正常水平。一旦游离铁离子富集, 细胞会产生过多的ROS, 引起铁死亡发生, 因而对于PD患者, 铁离子含量升高可能是其发病原因之一。
流行病学研究提示, 铁摄入及环境中铁含量均是PD发病的重要危险因素。环境中铁含量越丰富, PD的患病风险越高[44]。2017年, Jiang等[45]报道, PD患者脑内黑质部位的铁含量较正常人明显升高, 而脑组织其余部分正常。Devos等[46]报道的一项铁离子螯合剂deferiprone (DFP)的临床研究表明, 驱铁治疗可以通过降低患者体内的铁含量而缓解早期PD患者的运动症状。此外, 有研究发现在PD动物模型中VK-28和M30等多种能透过血脑屏障的铁螯合剂对模型小鼠有明显的保护作用[47], 进一步证明了铁含量与PD发病的相关性。
PD患者体内过高的铁离子水平可能与铁代谢途径出现异常相关。有研究发现, 铁代谢相关蛋白在PD患者体内出现一致的功能异常。人群遗传学研究揭示, 与铁离子转运、存储、摄入途径相关的蛋白, 如Tf、TfR2[48]、血浆铜蓝蛋白(ceruloplasmin, CP)[49]、淀粉样肽前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)[50-52]等, 其基因突变与PD发病风险相关。Tf的突变可能使神经元过多地摄取铁离子而产生神经毒性, 故Tf突变后显示PD的易感性增加, 而TfR2的突变却提示对PD有保护作用[48]。此外, APP在膜上可以稳定铁离子转运蛋白, 其功能丧失则会导致铁离子累积[51]。可见这些参与维持铁离子稳态的基因失常可导致患者体内铁含量异常而诱发铁死亡的发生, 最终使得患者中枢神经系统发生退行性改变。
PD典型病理特征之一为黑质神经元胞质内形成路易氏小体(Lewy's body), 路易氏小体主要成分为α-synuclein。这些沉积于PD患者脑组织的α-synuclein也与铁离子有密切联系。首先, α-synuclein和二价铁离子及三价铁离子均有很强的结合力[53, 54], 且在细胞中铁离子增多可以促进α-synuclein聚合[55]。同时, 有研究发现α-synuclein蛋白mRNA的5'UTR区存在铁应答元件(iron response element, IRE)[56], PD患者脑组织中升高的铁离子可能通过结合IRE而增加该蛋白的翻译。Febbraro等[57]用铁离子螯合剂去铁胺(deferoxamine, DFO)处理HEK293细胞, 证实铁离子缺乏可以抑制α-synuclein的表达, 阻遏细胞发生PD样改变。
综上, 铁离子对铁死亡的调控作用、铁含量与PD发病的相关性以及铁离子与α-synuclein的相互作用共同提示铁含量异常可能是PD的重要病因之一。PD患者体内过高的铁离子水平可能通过诱导黑质区神经元发生铁死亡而使其退行性变, 导致疾病的发生。细胞发生铁死亡后, 其胞内富集的铁离子会随着细胞裂解而释放到细胞间隙中, 形成高铁微环境。游离铁则易通过细胞膜铁浓度梯度差从较高浓度的胞外进入较低浓度的胞内, 从而造成周围神经元内铁离子累积、铁代谢紊乱, 进一步引起更多的细胞发生铁死亡, 这一进程在患者体内则表现出疾病的不断进展。铁螯合剂可以特异性结合游离铁离子并促进其排出, 从而抑制铁死亡发生, 使得逆转细胞铁死亡对机体铁代谢的影响成为可能。因此, 作用于铁代谢通路而降低体内铁含量的相关药物有望成为治疗PD的新药。
3.2 铁死亡相关GSH代谢与PD发病的关系GSH的合成及还原作用是氨基酸代谢途径调控铁死亡机制的核心, GSH含量不足将无法代谢由于氧化应激而产生的过氧化脂类。Jenner等[58]通过比较PD患者和正常人的脑组织, 发现PD患者黑质区的GSH水平降低, 而其他部位则正常。
已知胞外的谷氨酸对多巴胺能神经元具有兴奋性毒性作用, 但其具体作用机制尚未阐明[59-61]。研究发现, 细胞内外的谷氨酸浓度梯度差会影响xc-系统的活性。细胞外的谷氨酸浓度过高会降低细胞内外的谷氨酸浓度差, 从而抑制xc-系统的转运作用, 使得胞内半胱氨酸的供应减少, 从而限制GSH的合成[1]。故胞外的高浓度谷氨酸可能通过铁死亡途径诱导细胞损伤这一发现, 能部分解释神经系统内高浓度的谷氨酸对细胞产生的兴奋性毒性作用。Savaskan等[62]发现通过RNA干扰技术降低移植至小鼠脑部脑胶质瘤中SLC7A11的表达, 可减少其谷氨酸的分泌, 从而延缓小鼠周围正常脑组织的神经退化。
以上这些证据均证明铁死亡途径中GSH与PD发病的关联, 提示GSH缺乏可能通过诱导铁死亡的激活而使神经元出现退行性改变。故作用于GSH代谢通路而改变GSH含量的方法可能成为治疗PD的新策略。
3.3 过氧化脂质累积是联系PD和铁死亡的证据有研究指出过氧化脂质在PD患者及PD模型研究中表现出重要作用, 脂质代谢异常, 特别是PUFA发生过氧化可能是铁死亡的重要执行机制之一。Dexter等[63]通过尸检18位帕金森病患者和19位正常人, 比较脑组织的过氧化脂质含量, 发现PD患者黑质中过氧化脂质较对照组明显升高, 且已有研究证明过氧化脂质可直接促进人脑黑质区的神经退行性改变[64]。
另有研究指出, 格列酮类药物可以通过靶向ACSL4阻滞铁死亡敏感的多不饱和磷脂的合成, 从而抑制铁死亡发生[65]。Brauer等[66]的回顾性研究分析了临床试验中的糖尿病患者, 发现使用格列酮类降糖药的患者PD发病率较低, 进一步证实了ACSL4在PD发病过程中的作用。
此部分报道提示, 铁死亡和PD发病的连接关键在于患者脑部紊乱的脂质代谢以及过氧化脂质的累积, 故可作用于脂质代谢通路而减少过氧化脂质累积的靶点有望成为治疗PD的新靶点。
3.4 PD发病中铁死亡机制的体外证据铁死亡不仅在回顾性研究中与PD相关, 最新的体外模型实验亦直接证明了铁死亡在PD发病中的重要作用。多巴胺能神经元的退化是PD发病的重要机制[35]。2016年, 法国的一个研究团队[67]报道人源多巴胺能神经元细胞系LUHMES细胞展现出对铁死亡诱导剂的高度敏感性。在铁死亡诱导剂erastin作用下, 细胞系出现GSH降低等特异性铁死亡特征。LUHMES细胞所出现的这种损伤无法被凋亡或自噬抑制剂所逆转, 但铁死亡抑制剂, 包括铁离子螯合剂和Fer-1等, 可以特异性抑制这种死亡。进一步的研究发现, PD模型中的蛋白激酶Cα (protein kinase Cα, PKCα)及丝裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase)通路的激活是铁死亡发生的可能机制之一。同时, 该团队在对比正常人和PD患者脑组织中铁死亡相关基因表达量时, 发现仅有黑质区的GPX4和SLC7A11表现出明显差异。该项研究直接并严谨地证明, 铁死亡可部分解释PD患者黑质区出现多巴胺能神经元退行性改变的机制。
随着研究不断深入, 研究者有望发现更多的铁死亡相关调控蛋白, 从而研究并确定可以用于治疗PD疾病的新靶点。
4 铁死亡调控机制相关的PD治疗药物PD的发生可能是由多巴胺能神经元铁死亡异常亢进引起的, 那么针对铁死亡相关调控机制并抑制其发生的药物均有望成为治疗PD的新药。现有一种铁离子螯合剂DFP, 已进入临床试验阶段[46]。尽管其他铁螯合剂(如DFO、VK-28、M30等)在体外实验或动物模型中也表现出对铁死亡的阻断作用[1, 47], 但目前仅有DFP可以进入临床试验, 这可能与DFP可以穿过血脑屏障有关。该试验通过比较安慰剂组和早期使用低剂量DFP组的PD患者发现, DFP的使用可以明显缓解患者的运动障碍, 且具有较高的安全性。鉴于其显著的临床效果, 该药已在欧洲开展多中心Ⅱ期临床试验, 主要用于评估DFP是否可以缓解进展中PD患者的运动症状。
此外, 作用于脂质过氧化的铁死亡抑制剂也不断涌现[68], 包括脂氧合酶(LOXs)抑制剂[69]、ferrostatin-1和liproxstatin-1[70]、维生素E[30]及ACSL4抑制剂格列酮类药物[33, 65]等。其中, zileuton、ferrostatin-1等小分子可抑制神经细胞或PD动物模型中铁死亡的发生[67, 69], 但尚未有临床验证。格列酮类药物也仅在回顾性研究中展现出与PD的关联, 尚未有前瞻性临床试验证明其对PD的治疗作用。作用于铁代谢的铁螯合剂可结合游离铁离子, 促进其排出而降低体内铁含量, 进而对铁代谢产生影响, 但针对脂质过氧化过程的抑制剂对铁代谢没有显著影响。
虽然铁死亡抑制剂较多, 但很多还未在PD相关模型中得到验证, 且仅有极少部分药物可以转化到临床阶段。通过DFP的研发经验可以发现, 这些铁死亡小分子抑制剂能通过血脑屏障可能是其对PD有缓解作用的前提之一。
5 结语与展望随着对铁死亡在生理发育、肿瘤、缺血再灌注损伤等其他研究领域的不断深入, 该通路涉及的蛋白分子、调控机制也将不断被丰富, 这些基因或将成为潜在抗帕金森病的药物靶点。除对铁死亡调控机制的进一步完善, 这种新型的细胞死亡方式对机体的铁代谢、氨基酸代谢及脂质代谢甚至他们稳态的影响, 都值得研究者进一步探究。
本文所总结的铁死亡与PD的紧密联系提示, 两者的研究发展是相辅相成的。在PD相关模型中研究铁死亡, 一方面, 可以丰富PD中多巴胺能神经元退行性病变的可能机制, 为逆转这一过程提供相关靶点; 另一方面, 可能发现更多调控铁死亡的基因和机制, 为铁死亡本身调控机制的深入研究添砖加瓦。铁自噬是近期发现的细胞内产生游离铁的重要途径之一, 该途径的激活可通过产生过量的游离铁离子而促进铁死亡的发生。关于铁自噬与PD发病的相关性, 仍需大量研究验证。类似于铁自噬, 目前较多已知的铁死亡相关靶点尚未在PD模型中得到直接验证, 故铁死亡在PD中的作用机制仍需完善。在PD背景下研究铁死亡的发生及其作用机制应该是近几年相关领域研究的重点与热点, 且对PD中铁死亡机制的进一步探索, 将对阿尔兹海默病、亨廷顿氏病等其他神经退行性疾病的预防和治疗起到启发作用。
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